Автор: Лайл МакДональд, 2 глава книги «РЕШЕНИЕ GLP - 1: Полная программа для максимизации результатов снижения веса и сжигания жира»
Переводчик: Дмитрий Пикуль
Научный редактор: Максим Иванников
Прим. редактора: в этой статье будет рассмотрен механизм работы препаратов класса агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1/GLP-1). Именно это действующее вещество содержится в прогремевшем на весь мир препарате «Оземпик», как и во многих других не менее эффективных,но более выгодных аналогах и дженериках.
Итак, как же на самом деле работают препараты ГПП-1? Простой ответ: очень и очень хорошо (немного юмора). Но если говорить серьезно, то в этой главе я хочу рассмотреть механизм действия препаратов ГПП-1. Сначала я рассмотрю эту тему в достаточно общем плане, прежде чем кратко коснуться их роли в лечении диабета. Следуя общей тематике этой книги, я в первую очередь сосредоточусь на эффектах снижения веса/жировой массы.
Отмечу, что большая часть исследований о влиянии этих препаратов в основном была сосредоточена на компоненте ГПП-1. Неясно, почему двойной агонист рецепторов ГИП и ГПП-1 Тирзепатид показывает наилучшие результаты, и до сих пор исследования не смогли дать этому объяснения. Еще меньше данных о Ретатрутиде или КагриСеме. Я постараюсь касаться этого по мере необходимости, но ситуация становится все более и более сложной.
Общий механизм действия
В предыдущей главе, я упоминал, что все современные препараты класса ГПП-1 являются так называемыми агонистами ГПП-1. По-простому, это означает, что они связываются с рецептором ГПП-1 и посылают тот же сигнал, что и естественный (эндогенный) ГПП-1 в организме.
Тирзепатид также обладает активностью агониста ГИП [глюкозозависимого инсулинотропного полипептида], что означает, что он связывается с рецептором ГИП и посылает тот же сигнал, что и естественный (эндогенный) ГИП в организме. Ретарутид делает то же самое с рецептором глюкагона, а компонент амилина в составе CagriSema — с рецептором амилина. Думаю, что логика понятна.
После еды уровень ГПП-1 обычно немного повышается и остается повышенным, в лучшем случае, в течение нескольких минут (в отличие от него, уровень ГИП в ответ на еду повышается сильнее и остается высоким дольше). Уровень глюкагона обычно снижается после еды и повышается между приемами пищи (но следует помнить, что работа этого механизма нарушена при ожирении/диабете). Препараты ГПП-1 посылают те же сигналы, но на более высоком уровне. Важно то, что они посылают сигнал постоянно.
На самом деле все гораздо сложнее, чем описано выше. Я ранее упоминал, что компонент ГПП-1 в Тирзепатиде связывается с рецептором гораздо слабее, чем собственный ГПП-1 организма и чем агонист ГПП-1 в семаглутиде. Это могло бы навести на мысль, что он будет менее эффективным, но это не так. И мы не знаем почему. Возможно, он работает иначе на уровне рецептора. Кроме того, компонент ГИП позволяет вводить его в бОльших дозировках.
Вероятно, ГИП и ГПП-1 могут также работать синергически, усиливая действие друг друга. Это очень сложный процесс (поверьте, вам не нужны подробности), и неясно, что именно происходит.
Данных по Ретатрутиду с его тройным агонизмом еще меньше. То же самое касается КагриСема. Независимо от физиологии, ясно, что Ретатрутид превосходит Тирзепатид/КагриСема, которые оба превосходят Семаглутид, который, в свою очередь, превосходит Лираглутид.
Позволю себе подушнить и упомянуть, что препарат также может действовать как антагонист, что означает, что он связывается с рецептором и блокирует отправку нормального сигнала.
Я не просто так затрагиваю этот вопрос, существуют исследования, где ученые предполагают, что как агонизм, так и антагонизм ГИП могут быть полезны в лечении диабета и ожирения. Мне даже попадалась странная научная статья где автор задается вопросом, а не равны ли агонисты ГИП антагонистам (?). По крайней мере, одна компания разрабатывает комбинированный препарат, сочетающий агонист ГПП-1 и антагонист ГИП, основываясь на этом предположении. Но врядли он будет доступен в течение ближайших лет, если вообще когда-нибудь поступит в продажу.
К счастью, все одобренные на данный момент препараты ГПП-1 являются либо агонистами рецепторов ГПП-1, либо двойными агонистами рецепторов ГПП-1/ГИП (двойными инкретиновым агонистомами), либо находящимися в разработке тройным инкретиновыми агонистоми ГПП-1/ГИП/глюкагона и агонистами ГПП-1/амилина.
Ну все, покончим с экскурсом в эксперементальные проблемы антагонистов/ агонистов. Я упомянул это только для полноты картины. Если сильно упростить ответ на заданный в названии раздела вопрос, то объяснение механизма работы ГПП-1 выглядит следующим образом: они действуют как агонисты рецепторов для которых они предназначены. Они просто делают это постоянно и на более высоком уровне.
Препараты ГПП-1 для лечения диабета
Пробегусь по теме, как агонисты ГПП-1 помогают в лечении диабета. Если вкратце, то они снижают уровень глюкозы в крови. Большинство препаратов для лечения диабета, таких как метформин и многие другие, работают по этому же принципу, даже если они делают это через несколько иные механизмы.
Помимо всего прочего, диабет характеризуется повышенным уровнем глюкозы в крови, в сочетании с инсулинорезистентностью. Это просто означает, что инсулин (гормон, выполлняющий в организме огромное количество функций), выступает в роли транспортера глюкозы из кровотока в клетки тканей (тех тканей которые больше всего в них нуждаются в данный момент времени, или там где есть место для их хранения: мышечная/ жировая ткани и т.п.), начинает не справляться и не может как следуем выполнять свою функцию проводника (рецепторы инсулина целевых клеток тканей становяться неотзывчивыми на сигналы инсулина по разным причинам). Это заставляет организм вырабатывать еще больше инсулина, в надежде, что это поможет решить проблему транспорта, и так по кругу. В итоге постоянный перегруз, начинает выводить из строя работу поджелудочной железы, вплоть до полной остановки ее функции.
Также, при диабете, этот процесс дополняется повышенными уровнями другого гормона — глюкагона, при том что при нормальных условиях, система так работать не должна. Обычно, когда уровни инсулина растут, уровни глюкагона, как правило, падают, и наоборот. Но инсулинорезистентность в печени мешает правильно работать этому процессу. Хроническое повышение уровня глюкагона постоянно «даёт» печени команду вырабатывать ещё больше глюкозы, что приводит к поддержанию уровня сахара в крови выше нормы.
В нормальных условиях ГПП-1, действуя самостоятельно или совместно с ГИП, снижает уровень глюкагона, повышает уровень инсулина и снижает уровень глюкозы в крови. Но я уже упоминал, что у людей с избыточным весом организм перестает вырабатывать нормальную реакцию на ГПП-1/ГИП в ответ на прием пищи. Система поломана.
Помимо других прямых эффектов, направленных на улучшение чувствительности к инсулину (о которых кратко упоминалось в предыдущей главе), препараты ГПП-1 действуют, по крайней мере частично, имитируя ныне утраченный ответ ГПП-1 (и ГИП в случае Тирзепатида и Ретатрутида).
В частности, посылая сигнал ГПП-1, они повышают уровень инсулина и снижают уровень глюкагона, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови. Существуют и другие потенциальные эффекты, включая потерю веса. Но со временем это улучшает функционирование организма, снижая инсулинорезистентность и уровень HbA1c [гликированного гемоглобина], и т.д.
В случае Семаглутида основной эффект, по-видимому, достигается за счет самой потери веса. В случае Тирзепатида и Ретатрутида может происходить нечто большее, чем просто это, из-за компонентов ГИП и/или глюкагона. Например, одно исследование показало, что только 20–30% общих улучшений при приеме тирзепатида были связаны с потерей веса. И по Ретатрутиду, и по КагриСема пока слишком мало исследований, чтобы делать выводы.
Основы потери веса
Фундаментальный принцип потери или набора веса сводится к тому, что называется энергетическим балансом. Это описывает взаимосвязь между энергией, поступающей в организм с пищей, и энергией, используемой организмом (обычно называемой расходом энергии). Вы, вероятно, не раз слышали выражение, про «Потребляемые калории против Расходуемых калорий» (Calories In vs. Calories Out), иногда сокращенно CICO.
Проще говоря, если «Потребляемые калории» превышают «Расходуемые калории», то вес тела будет расти. Если «Потребляемые калории» равны «Расходуемым калориям», то вес не будет меняться. И если «Потребляемые калории» меньше, чем «Расходуемые калории», вес будет снижаться. На самом деле, всё немного сложнее, но это лишь общая информация, и на данный момент этого достаточно.
По сути, это означает, что препараты ГПП-1 могут вызывать потерю веса за счет снижения потребления калорий или увеличения расхода энергии. Существует несколько других потенциальных механизмов, которые, как предполагается, могут играть определенную роль, и я обсужу их в конце главы.
Подавление аппетита
Основной механизм действия современных препаратов ГПП-1 заключается в подавлении аппетита. Проще говоря, они притупляют чувство голода, заставляя людей есть меньше. Часто значительно меньше. В результате вес тела падает.
В этом смысле несмотря на то, что они действуют по совершенно иному механизму, чем большинство препаратов от ожирения, достигаемый результат идентичен. Это прежде всего медикаментозный способ заставить человека сесть на диету или лучше придерживаться своих диетических целей. Препараты ГПП-1 делают это через два основных механизма.
Замедление скорости опорожнения желудка
Основа механизма действия ГПП-1 заключается в замедлении скорости опорожнения желудка (т.е. снижение скорости, с которой пища проходит через желудочно-кишечный тракт). Проще говоря, они заставляют пищу дольше оставаться в желудке, обеспечивая чувство сытости.
В одном из ранних исследовании по Лираглутиду время опорожнения желудка после приема пищи составляло в среднем 70 минут с ГПП-1 против 4 минут без него! Интересно, что на 16-й неделе этот эффект снизился до 30 минут с препаратами ГПП-1 против якобы "минус одной" (sic!) минуты без них. Я не знаю, как можно иметь отрицательное время опорожнения желудка, и это, несомненно, просто статистический сбой.
В другом исследовании, использующем другую (и более точную) методологию, время опорожнения желудка от половины потребленной пищи в среднем составляло 120 минут при наличии ГПП-1 по сравнению с 60 минутами без него (а у некоторых людей наблюдалась значительно более выраженная реакция в диапазоне до 500 минут).
Примерно через 12 недель применения ГПП-1 этот показатель снизился всего до 80 минут. Интересно, что более медленная скорость опорожнения желудка объясняла только около 20% потери веса, что говорит о том, что это лишь часть общей картины.
Не совсем понятно, почему влияние ГПП-1 на опорожнение желудка со временем снижается, но, скорее всего, хроническая активация рецепторов приводит к снижению их количества или снижению чувствительности. Это также могло бы объяснить уменьшение побочных эффектов. Возможно, это просто часть общих адаптаций, происходящих в ответ на потерю веса. Оба варианта я обсужу позднее.
Следует отметить, что инъекционные препараты пролонгированного действия, по-видимому, теряют больше свою эффективность в замедлении опорожнения желудка, по сравнению с более старыми препаратами короткого действия, скорее всего, это связано с постоянной стимуляцией целевых рецепторов.
В одном исследовании с инъекционным Семаглутидом не было обнаружено измеримого влияния на опорожнение желудка на сроке в 20 недель. Любопытно отметить, что темпы потери веса для всех ГПП-1, примерно к этому времени начинают замедляться.
Добавление ГИП, по-видимому, не влияет на опорожнение желудка ни в ту, ни в другую сторону — оно и не мешает, и не помогает. Глюкагон действительно замедляет опорожнение желудка, но только одно исследование рассматривало эту тему с Ретатрутидом, где он, по-видимому, оказывал схожее общее влияние на опорожнение желудка, как Семаглутид и Тирзепатид, включая снижение эффекта при хроническом использовании. Амилин замедляет опорожнение желудка.
Несмотря на противоречивые данные, очевидно, что замедление опорожнения желудка, по крайней мере частично, объясняет, почему препараты на основе ГПП-1 снижают потребление пищи (примечание: замедление опорожнения желудка также улучшает контроль уровня глюкозы в крови, поскольку пища поступает в кровоток медленнее).
Я бы еще раз упомянул одно исследование, которое показало, что люди с фенотипом ожирения «голодный кишечник» (hungry gut), у которых наблюдалось повышенная скорость опорожнения желудка, лучше всего реагировали на Лираглутид. Таким образом, замедление опорожнения желудка является ключевым механизмом, хотя он и не может поддерживаться в долгосрочной перспективе. Но это далеко не единственный работающий механизм. На самом деле, он может быть даже не основным.
Воздействие на аппетит на уровне ЦНС
В последние несколько десятилетий было установлено, что значительная часть регуляции аппетита и массы тела человека происходит в головном мозге, а именно в гипоталамусе. Если не вдаваться в подробности, эта часть мозга объединяет множество физиологических сигналов о массе тела, жировой ткани, мышечной массе, потреблении пищи и других факторах, которые регулируют аппетит и массу тела.
По крайней мере, одним из сигналов, который, как считается, играет в этом роль, является ГПП-1, и предполагается, что препараты оказывают прямое воздействие на аппетит в головном мозге. Но эти выводы как правило основаны на исследованиях на животных, где препараты чаще всего вводятся напрямую в в мозг. Хотя это, безусловно, интересно, но на людях такие эксперименты невозможно провести без очень длинной иглы и большого количества обезболивающих (минутка сарказма).
Для того чтобы любой препарат, вводимый не в мозг, оказал прямое воздействие на процессы именно в мозге, он должен сначала в сам мозг как то попасть. Это означает преодоление так называемого гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), ткани, которого существует специально для того, чтобы не допускать проникновения посторонних веществ в мозг. Опять же, в исследованиях на животных ранние препараты, ингибирующие ГПП-1, такие как Эксенатид и Лираглутид, действительно, оказались способны обходить ГЭБ.
Пока неясно, могут ли это делать более новые препараты. Есть предположения, что они попадают в мозг другим путем, в который я не хочу углубляться или пытаться объяснять. Моя мысль заключается в том, что нет прямых данных, подтверждающих проникновение препаратов ГПП-1 в человеческий мозг. И по крайней мере пока, это технически неразрешимая проблема.
То есть, с помощью современных технологий невозможно определить, попадают ли препараты ГПП-1 в мозг или оказывают на него какое-либо воздействие, по крайней мере, напрямую. Однако, если предположить, что это происходит, а косвенные доказательства указывают на это, то это должно приводить к подавлению аппетита на уровне центральной нервной системы благодаря их влиянию на процессы в мозге. Это будет происходить одновременно с замедлением опорожнения желудка.
И ГПП-1 должен будет делать это постоянно, что являлось бы частью преимущества препаратов в подавлении аппетита. Опять же, это было бы дополнением к прямым эффектам в кишечнике по замедлению его опорожнения. Даже здесь кишечник посылает прямые сигналы в мозг, которые влияют на чувство сытости и аппетита, поэтому могут действовать как через прямые, так и через косвенные эффекты. Независимо от конкретных обстоятельств, конечным результатом часто является глубокое подавление аппетита.
Пока более точные исследования не подтвердят или не опровергнут это, я буду принимать за «чистую монету» преположение, что препараты ГПП-1 работают также и в мозге. Все остальные, кажется, считают это само собой разумеющимся. Кроме того, есть, по крайней мере, некоторые косвенные доказательства, предполагающие наличие эффекта для центральной нервной системы.
«Пищевой шум» и система вознаграждения
«Пищевой шум» (food noise), это не научный термин, он был придуман потребителями ГПП-1 для описания состояния навязчивых мыслей и внутренних диалогов о еде, которые испытывают многие люди с избыточным весом/ожирением и о которых они сообщают.
Начиная использование препаратов ГПП-1, люди часто сообщают, что этот «пищевой шум» исчезает, зачастую впервые в их жизни. Поскольку мысли представляют собой наш способ ментального отображения лежащих в основе физиологических процессов или влечений, это, по крайней мере, подсказывает мне, что существует эффект оказываемый препаратами ГПП-1 на мозг.
По результатам некоторых исследований, были получены более прямые косвенные данные в пользу того, что препараты ГПП-1 также воздействуют на центры вознаграждения в мозге, снижая привлекательность вкусной пищи. Эта система включает дофаминовую и опиоидную системы, и такие препараты,как Б****пион или Контрэйв воздействуют также на них. И хотя это само по себе не снижало бы аппетит как таковой, но уменьшило бы тягу к употреблению высококалорийной, насыщенной сахаром и жирами, и очень вкусной еде.
И что интересно, по отзывам людей, так действительно часто и происходит. Т.е. при приеме ГПП-1, они не получают такого удовольствия как раньше от употребления таких вещей, как кофе или вино. По крайней мере, одно исследование с применением Семаглутида с оценкой испытуемых по т.н. Шкале голода и насыщения (craving scores), подтверждает эту идею.
Несколько ранних исследований показали, что препараты ГПП-1 снижают тягу к перееданию (компульсивное переедание; binge eating). Возникновение зависимости происходит через те же пути, и первое исследование, предполагающее пользу ГПП-1 для лечения зависимостей, было опубликовано только в конце 2024 года.
Так, одно из исследований изучающее пищевые зависимости, показало, что при приеме препаратов ГПП-1 происходит воздействие на вкусовую сенсорную систему и снижение вкусовой чувствительности, причем эффект был более выражен у людей с изначально повышенной чувствительностью, и по всей видимости роль наличия рецепторов ГПП-1 в языке, играет тут определенную роль. Многие люди, принимающие ГПП-1 сообщают, что еда приобретает другой (или «странный») вкус, что может привести к снижению потребления определенных продуктов.
Наконец, существуют доказательства, полученные с помощью сканирования мозга, о воздействии ГПП-1 препаратов на ЦНС. В основном ученые изучают изменения мозговой активности в областях, отвечающих за аппетит и чувство голода, в ответ на инъекции или инфузии препаратов. Препараты ГПП-1 действительно снижают ответную реакцию людей на пищевые стимулы.
На мой взгляд, всё это косвенно всё же подтверждает идею о том, что препараты ГПП-1 оказывают прямое воздействие на человеческий мозг. Конечно, мне бы хотелось увидеть прямые исследования, подтверждающие проникновение этих препаратов в мозг, но я не уверен, как это зафиксировать или как это вообще можно осуществить. До тех пор, пока не произойдут какие-либо крупные технологические прорывы, у нас есть лишь косвенные данные. По крайней мере, в некоторой степени нам приходится принимать их на веру.
И, по сути, это все, что касается механизмов подавления аппетита, по крайней мере, основных выявленных. Могут существовать другие вторичные механизмы, вероятно, работающие косвенно.
Но на данный момент все сводится к тому, что ГПП-1 позволяет задерживать пищу в ЖКТ дольше обычного, вероятно, посылая прямой сигнал о насыщении в мозг, а также делая вкусную пищу менее вкусной, чтобы люди не хотели есть её так часто. Вот и всё.
А что насчет компонента ГИП? Как я уже ранее упоминал, ГИП, похоже, не влияет на опорожнение желудка, но было высказано предположение, что он может работать совместно с ГПП-1 в мозге, более эффективно подавляя чувство голода. Это может быть частью повышенной эффективность (превосходящие эффекты) Тирзепатида (и, предположительно, Ретатрутида).
Глюкагон также может играть центральную роль в чувстве голода наряду с ГПП-1 и ГИП, но исследований на эту тему мало. Его присутствие в Ретатрутиде кажется более нацеленным на другую половину уравнения: расход энергии, о чем будет рассказано ниже.
Что касается амилинового компонента в КагриСема, то он, похоже, в целом действует подобно ГПП-1 с точки зрения опорожнения желудка, аппетита, насыщения и т. д. Однако он работает в другой части мозга, а это значит, что он может действовать синергически с компонентом ГПП-1 Семаглутида. Будущие исследования это покажут.
А что насчет расхода энергии?
Возникает вопрос, действуют ли препараты, повышающие уровень ГПП-1, и через механизм увеличения расхода энергии? И, как и в предыдущем обсуждении, это зависит от того, о каком препарате идет речь.
В целом, исследования не подтверждают идею о том, что ГПП-1 оказывает какое-либо реальное влияние на расход энергии, при этом один метаанализ Семаглутида и Лираглутида не показал значительного влияния на расход энергии. Единственным исключением стало самое длительное (52 недели) исследование, хотя причины этого неясны. В одном из ранних исследований Лираглутида было зафиксировано увеличение трат калорий на 50 калорий в день у некоторых испытуемых, но это привело бы лишь к потере лишь ~230 веса тела за месяц. Другие исследования не выявили подобного увеличения.
Исходя из известных механизмов работы ГПП-1, нет оснований полагать, что он окажет какое-либо реальное влияние на расход энергии. Организм действительно сжигает калории после еды в процессе переваривания и усвоения пищи (в процессе, по-разному называемом термическим эффектом пищи или индуцированным диетой термогенезом). Некоторые исследования показали, что агонисты ГПП-1 повышают количество сжигаемых таким образом калорий, замедляя скорость поступления питательных веществ в организм. Но эффект незначителен в любом направлении и не имеет большого значения.
Я бы отметил одно недавнее исследование, в котором утверждалось об увеличении метаболической активности висцерального жира (жира, окружающего внутренние органы и который действительно имеет рецепторы ГПП-1), но в нем использовался косвенный метод, и не было указано величины эффекта.
Тем не менее, повышая уровень инсулина, ГПП-1 может активировать симпатическую нервную систему (один из эффектов препаратов ГПП-1 — это повышение частоты сердечных сокращений), что теоретически может сжигать дополнительные калории.
Инфузионное введение ГПП-1 («капельница»), подтверждает факт кратковременного повышения расхода калорий, но прямые исследования инкретиновых препаратов этого не подтвердить не смогли. Любой эффект на расход энергии либо отсутствует, либо слишком мал, чтобы иметь значение.
А что насчет Тирзепатида с дополнительным компонентом ГИП? Прямая инфузия ГПП-1 и ГИП не повышает расход энергии, что, как правило, указывает на отсутствие эффекта, но данных мало.
Предварительные данные по Тирзепатиду позволяют предположить, что он может частично блокировать обычное снижение некоторых (или одного) компонентов расхода энергии, которое происходит при потере веса. Но причина этого явления пока неясна.
В той же статье дополнительная потеря жира, наблюдаемая в группе, принимавшей Тирзепатид, в основном объясняется разницей в суточном потреблении калорий примерно в 300 калорий в день. Предполагаемые различия в потреблении калорий легко объясняют различия в наблюдаемой потере веса и жира между группами, принимавшими Тирзепатид и Семаглутид.
Как и в случае с препаратами, воздействующими только на рецепторы ГПП-1, любое влияние на расход энергии, если оно существует, по-видимому, относительно незначительно или отсутствует вовсе.
Если Тирзепатид действительно окажется способен предотвращать естественную адаптацию (снижение расхода организмом энергии, которая происходит при потере веса), это, безусловно, будет преимуществом. Только будущие исследования смогут прояснить это.
Наконец, рассмотрим тройной инкретиновый препарат Ретатрутид. Здесь ситуация становится немного интереснее, поскольку становится ясно, что Ретатрутид обеспечивает гораздо большую потерю веса и жира, причем гораздо быстрее, чем другие препараты.
Предполагается, что глюкагоновый компонент ретатрутида может способствовать этому за счет повышения расхода энергии. В единственном исследовании на людях на сегодняшний день (по состоянию на октябрь 2024 года) высказывалось предположение, что это действительно происходит. Однако прямых измерений не проводилось.
Исследования показали, что однократное введение высоких доз глюкагона может повысить расход энергии. В одном из исследований ученые вводили ГПП-1, глюкагон или их комбинацию, одновременно измеряя расход энергии. Введение ГПП-1 не повышала расход энергии, в то время как глюкагон сам по себе и его комбинированное введение оказывали такое воздействие. Это означает, что эффект оказывал только компонент глюкагона, что является дополнительным доказательством того, что ГПП-1, сам по себе, не увеличивает расход энергии.
Большинство исследований по внутривенному введению глюкагона носят краткосрочный характер, то есть проводились в течение нескольких часов или максимум одного дня. А одно исследование по непрерывному внутривенному введению (72 часа) не выявило никакого эффекта. В совокупности эти исследования, по крайней мере, предоставляют правдоподобный механизм повышения расхода энергии при применении Ретатрутида.
Следует отметить, что эффект от однократного введения глюкагона относительно невелик и составляет от 75 до 230 килокалорий в день. Предполагая среднее снижение потребления на 200 килокалорий в день, это позволит прогнозировать дополнительную потерю веса/жира примерно на 5,5 кг потери веса/жира в год.
Приблизительные расчеты показывают, что это вполне может объяснить превосходство Ретатрутида над Тирзепатидом или Семаглутидом. С таким же успехом это может быть связано с более выраженным подавлением аппетита. Мы просто пока этого не знаем.
Даже если глюкагон, входящий в состав Ретатрутида или любого другого разрабатываемого в настоящее время препарата, оказывает влияние на расход энергии, его роль все равно будет относительно небольшой. Кроме того, это необходимо будет сопоставить с, несомненно, заоблачной ценой, когда и если эти препараты наконец появятся на рынке.
Другие потенциальные механизмы
Хотя подавление аппетита и (возможно, повышенный) расход энергии представляют собой основной путь влияния препаратов ГПП-1 на снижение веса, иногда предлагаются и другие механизмы.
Я не планирую подробно рассуждать на эту тему, потому что почти во всех случаях, эффективность ГПП-1 через другие механизмы подтверждалась исключительно на животных моделях. И пока, крайне маловероятно, что эти эксперименты получиться повторить на людях.
Существуют ничем не подкрепленные утверждения, что применение препаратов ГПП-1 у людей, может запустить липолиз (расщепление жира в жировых клетках) в жировых клетках у людей. Да, у мышей ГПП-1 действительно это делает, что, конечно, интересно само по себе как явление. Но подкожный жир у человека, в реальности, не имеет рецепторов ГПП-1.
Да и странно было бы ожидать, что они там могли появиться, ведь реальная концентрация ГПП-1, секретируемая после приема пищи, и продолжительность их «жизни» в организме человека, просто не позволяли бы им успевать оказывать необходимое влияние на рецепторы ГПП-1 в подкожном жире, если бы они там были. Так что надежды на то, что эти процессы могли бы происходить в человеческом теле, равны примерно нулю, а попытки распространять (экстраполировать) на людей выводы результатов исследований, полученных на животных, как правило, являются ошибочными.
Кроме того, после еды липолиз в человеческом организме фактически полностью подавляется. Я не вижу абсолютно никаких причин, по которым активация ГПП-1, даже если бы она происходила систематически, могла бы ускорить липолиз.
Следует отметить, что клетки висцерального жира (окружает внутренние органы, включая органы брюшной полости), действительно содержат рецепторы ГПП-1, и препараты, воздействующие на ГПП-1, как правило, оказывают значительное влияние на потерю висцерального жира (и, как уже упоминалось выше, недавнее исследование показало, что Семаглутид действительно каким-то образом влиял на метаболизм висцерального жира). Но учитывая, что висцеральный жир так и так, сжигается одним из первых при любой потере веса, то это само по себе вполне может объяснить наблюдаемый эффект.
А что насчет ГИП [глюкозозависимого инсулинотропного полипептида]?
Жировые клетки действительно содержат рецепторы ГИП, что может дать двойным или тройным инкретинам потенциальное преимущество в этом смысле. И уже появляются утверждения, что Тирзепатид (двойной агонист рецепторов ГИП и ГПП-1) усиливает липолиз. Хотя, на самом деле, даже если он что, то и делает, то, когда он связывается с рецепторами ГИП в жировой клетке, это увеличивает накопление жира в адипоците. Вот почему некоторые думают, что антагонист ГИП мог бы сработать лучше.
Одно исследование (правда, в пробирке) даже показало, что в присутствии инсулина как ГИП, так и сам Тирзепатид вызывают изменения в жировых клетках, связанные с увеличением, а не уменьшением накопления жира. В полном отсутствии инсулина ГИП действительно увеличивал липолиз, но я не понимаю, как это могло произойти, учитывая, что в естественных условиях как ГПП-1 так и/или ГИП действуют, повышая уровень инсулина.
Это по-прежнему не объясняет, почему и Тирзепатид, и Ретатрутид оказывают влияние на снижение веса и жировой массы. По крайней мере, одно из предположений заключается в том, что при хронической активации рецепторов ГИП препараты двойного и тройного инкретина в конечном итоге приводят к десенсибилизации (снижению чувствительности) рецептора ГИП, что имеет тот же конечный результат, что и использование антагониста. Сам процесс, на самом деле, намного сложнее, но приведенного описания будет достаточно.
И опять, вопросов больше, чем ответов, при том, что единственный известный факт, который мы имеем то, что Тирзепатид дает лучшие результаты, чем Семаглутид, и с меньшими побочными эффектами. Хотя меня, конечно, интересует физиология этого процесса (как, наверное, и других исследователей), но с практической точки зрения это все, что действительно имеет значение.
Следует отметить, что ограниченные исследования показывают, что Тирзепатид, посредством какого-то механизма, действительно смещает энергетический баланс в организме в сторону использования большего количества жира (и меньшего количества углеводов) в качестве источника энергии. Но эффект относительно невелик. В одном исследовании это привело к сжиганию на 12 граммов больше жира в день, что, возможно, соответствует разнице в потере жира примерно на 0,45 кг в месяц. Это просто не может объяснить более значимые результаты, достигнутые с помощью Тирзепатида.
В большинстве случаев глюкагон преимущественно влияет на метаболизм печени, практически не оказывая воздействия на жировые клетки человека в подавляющем количестве случаем. Даже если бы это и происходило, то повышение уровней инсулина, вызванное компонентами ГПП-1/ГИП, компенсировало бы этот эффект. Однако печень обладает высокой метаболической активностью, и изменения в ней все же могут обеспечить механизм, позволяющий Ретатрутиду повышать расход энергии.
Есть и другие примеры, в описание которые я не хочу углубляться. Но например, один из них связан с пролиферацией [разрастанием] бурой жировой ткани (BAT). Она играет значительную роль в организмах у животных, но у людей она практически отсутствует (у нас в теле присутствует т.н. «бежевая жировая ткань» (Brite fat), которая похожа на BAT, но все же имеет свои отличия), и нет никаких данных, которые бы указывали на то, что ГПП-1 вызывают тут какой-либо эффект.
Существуют и другие подобные примеры, пока наблюдаемые только на животных моделях и почти никогда не применимые к людям. Это не означает, что будущие препараты не будут иметь никакого эффекта, но до тех пор, пока не появятся прямые данные, полученные на людях, я буду относиться к этому скептически.
На данный момент я считаю эти эффекты, если они вообще существуют, вторичными (или, даже, третичными) на фоне основного механизма действия ГПП-1, которым является подавление аппетита. Безусловно, если есть другие преимущества в плане мобилизации или использования жира в качестве топлива, я считаю их всего лишь сопутствующим, побочным эффектом. Но на этом всё.
Что в итоге?
На момент написания этого материала, препараты ГПП-1 вызывают потерю веса преимущественно, если не исключительно, путем подавления аппетита и снижения потребления калорий. Благодаря 'воздействию на ЦНС и замедлению опорожнения желудка, они дольше сохраняют чувство сытости, снижают аппетит и заставляют хотеть есть меньше (воздействие на систему вознаграждения также делает продукты с высокой вкусовой привлекательностью менее желательными). Насколько меньше?
Первые препараты, воздействующие на ГПП-1, оказывали лишь незначительное воздействие, снижая потребление пищи на несколько сотен калорий в день.
Ранние исследования Семаглутида показали снижение потребления калорий на 25%, или примерно на 400-500 калорий для человека, потребляющего 1800 калорий в день.
В конце 2024 года генеральный директор Eli Lilly заявил, что Тирзепатид заставляет людей потреблять в среднем меньше на 800 калорий в день.
Судя по имеющимся ограниченным данным, потребление КагриСема, по-видимому, находится в том же диапазоне — около 800 калорий в день.
Некоторые приблизительные расчеты, которые я провел для Ретатрутида, предполагают, что он может обеспечивать снижение потребления до 1300 калорий в день (часть которого, возможно, обусловлена увеличением расхода энергии).
Такое значительное снижение потребления калорий вполне может объяснить большинство, если не все, различия в общей потере веса/жира между различными препаратами ГПП-1. И никакой магии. Да она тут и не нужна.
Препараты ГПП-1 — это преимущественно медикаментозный способ заставить кого-то сесть на диету или помочь ему придерживаться своих диетических целей.
И заметьте, это не обязательно плохо. Просто важно четко понимать, что происходит на самом деле.
В интернете, похоже, бытует мнение, что препараты делают нечто большее, чем просто притупляют аппетит или заставляют людей меньше есть. Люди задаются вопросом, помогут ли им эти препараты сбросить больше веса или жира, чем они бы сбросили при определенном типе питания или при определенном ежедневном дефиците калорий.
В случае с монопрепаратами инкретиновой группы ответ однозначно отрицательный. Тирзепатид действительно смещает баланс в организме в сторону использования большего количества жира в качестве топлива, но эффект мизерный. Даже в том исследовании процент общей потери жира был ниже, чем в группе плацебо. Хотя это, вероятно, связано с тем, что испытуемые, принимавшие Тирзепатид, потеряли больше общего веса.
Ретатрутид может увеличивать расход энергии за счет глюкагонового компонента, но нам все еще требуется больше прямых данных. И опять же, пока что любой наблюдаемый эффект все равно намного меньше, чем эффект подавления аппетита, которое происходит. КагриСема явно действует лишь как средство, подавляющее аппетит, хотя и, по-видимому, весьма эффективное.
Проще говоря, если кому-то нужно притупить аппетит, чтобы автоматически есть меньше, или чтобы помочь себе легче придерживаться определенной диеты или внести изменения в образ жизни, препараты ГПП-1 абсолютно точно помогут.
Для тех, у кого нет такой потребности и для кого контроль аппетита не является проблемой, это не принесет никакой пользы. Если же кто-то хочет «увеличить мобилизацию или окисление жира» или «повысить расход энергии» в таких условиях, существуют гораздо менее дорогие и проверенные средства для достижения этой цели.
Будущие исследования существующих в настоящее время препаратов могут опровергнуть это утверждение, хотя любое влияние на расход энергии будет лишь небольшой частью общего эффекта.
Безусловно, новые разрабатываемые препараты, большинство из которых станут доступны лишь через десять лет или позже, могут обладать эффектами, не наблюдаемыми у нынешних препаратов. А так как я не умею предсказывать будущее, я могу писать только на основе тех фактов, что нам известны здесь и сейчас. А известно нам лишь то, что ГПП-1 действуют преимущественно, почти исключительно, через подавление аппетита.