1. Главная /
  2. Здоровье /
  3. Особенности лечения патологий мужской половой сферы у пациентов с сопутствующими заболеваниями

Особенности лечения патологий мужской половой сферы у пациентов с сопутствующими заболеваниями

Здоровье | 23 октября 2017

Рациональные подходы к терапии и ошибки в лечении ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа у мужчин.

За последние два столетия произошли глобальные изменения в мире в целом и в жизнедеятельности людей в частности. Люди перестали умирать сотнями тысяч и целыми континентами от инфекционных болезней, не теряют жизненной активности в большинстве случаев после травм и переломов и, соответственно стали жить дольше. Конечно же это не значит, что человечество перестало болеть. Оно столкнулось с теми болезнями, до которых раньше не доживало или которые не были столь распространены.

С какими патологиями сейчас чаще сталкивается человечество и в частности его мужская половина:

  1. Ожирение; 

  2. Инсулинорезистентность; 

  3. Сахарный диабет 2 типа; 

  4. Метаболический синдром; 

  5. Дислипидемия;

  6. ИБС; 

  7. Артериальная гипертония; 

и еще ряд тяжелых состояний, которые, как правило, сопровождаются андрогенным дефицитом, т.е. гипогонадизмом, подробно описанным в соответствующей главе, ранее. [1,2,3,4,5]

Метаболический синдром — это совокупность факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета 2-го типа, включая абдоминальное ожирение, дислипидемию (повышение уровня триглицеридов и снижение уровня ЛПВП), нарушение толерантности к глюкозе и гипертензию. Требуются 3 из 5 критериев для констатации факта наличия метаболического синдрома (консенсус IDF & NCEP ATP III,2001. Alberti et al.2009).

Ожирение - это заболевание, основным признаком которого является избыточное накопление жировой ткани в организме (код МКБ-Е 66.0).

В основе развития ожирения лежит энергетический дисбаланс в организме, в положительную сторону, вследствие избыточного поступления энергетических ресурсов и снижения расхода энергии, ввиду низкой физической активности. Неизрасходованные калории, откладываясь, увеличивают жировое депо, индуцируя ожирение. Выделяют три типа ожирения: абдоминальный, бедренно-ягодичный и смешанный [6].

Мы акцентируем внимание на абдоминальном или иначе андроидном типе ожирения, который наиболее характерен для мужчин. Для этого типа ожирения свойственно преимущественное отложение жира в области живота и верхней части туловища. Так называемое ожирение по типу «яблоко». Несколько позже увеличивается количество жировой ткани в области больших грудных мышц. Это наиболее тяжелый вариант ожирения, так как зачастую сопровождается неалкогольной болезнью печени, липоматозом поджелудочной железы и более выраженным и прогрессирующим течением хронического субклинического воспаления жировой ткани, с существенно большей инфильтрацией висцеральной жировой ткани нейтрофилами, Т-лимфоцитами и в конечном итоге макрофагами, которые способствуют формированию порочного круга и самоподдерживающегося течения хронического воспаления жировой ткани [1,7,8].

 

Для верификации типа ожирения необходимо измерить окружности талии и бедер и рассчитать их соотношение: при абдоминальном ожирении указанное соотношение у мужчин превышает 1,0; у женщин — 0,85.

Наиболее объективным и технически простым показателем абдоминального ожирения является величина окружности талии (ОТ). Нормальными показателями окружности талии у мужчин является 94 см и меньше, а у женщин – 80 см и меньше. Производится измерение окружности талии на середине расстояния между краем последнего ребра и crista iliaca (Wang J, 2003) [9]. Необходимо отметить, что в зависимости от региона, критерии величины ОТ меняются и, они должны быть учтены при определении наличия висцерального ожирения. Данные показатели приведены в таблице №1. [9,10,11,12].

Величины ОТ, в соответствии с этнической принадлежностью. Табл.1.

Ранее, основным критерием, для постановки диагноза ожирения был индекс массы тела, который рассчитывался соотношением веса в кг к величине роста в м2. Этот критерий был высчитан в 1835 году бельгийским ученым Кетле [13]. В данный момент он используется для определения степени ожирения или наличия избыточной массы тела и сердечно-сосудистых рисков. Данный показатель не отражает объективного соотношения жировой и мышечной ткани, что максимально важно и может ввести в заблуждение о наличии ожирения, если выраженно развита мышечная масса.

Наиболее объективным и доступным на сегодняшний день является биоимпедансный анализ композитного состава тела, степень объективности которого приравнена к золотому стандарту двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Этот метод исследования крайне прост в исполнении, максимально объективен и финансово доступен и для пациента, и для учреждения [14]. 

Инсулинорезистентность - это нарушенный биологический ответ тканей организма на действие инсулина. Иначе говоря, клетки теряют чувствительность к воздействию инсулина и глюкоза не проникает в клетки для использования ее в качестве энергии. Действие инсулина не ограничивается созданием условий на проникновение глюкозы в клетку. Он является мощным анаболическим гормоном, оказывающим влияние на углеводный, и белковый, и жировой обмены. Кроме того, он обладает митогенным воздействием на клетки.

Инсулинорезистентность развивается задолго до постановки диагноза Сахарный Диабет 2 типа, как правило этот период времени может составлять от 5 до 15 лет [1,6,7]. В крови пациента с инсулинорезистентностью определяется относительно или абсолютно повышенный уровень инсулина, с целью восстановить нарушенный сигнальный внутриклеточный путь и, собственно само действие инсулина, которое способствует снижению уровня глюкозы в крови и обеспечивает организм энергией. Компенсаторное увеличение синтеза инсулина не способствует снижению или ликвидации инсулинорезистентности и только усугубляет уже развившиеся метаболические нарушения.

Инсулинорезистентность имеет не только патологический вариант развития, но и физиологический. Например, подростковый период или беременность [15,16].

Для выявления инсулинорезистентности необходимо сдать анализ крови, утром и натощак, на инсулин и глюкозу. Полученные показатели умножить и разделить результат на 22.5. Отсутствие инсулинорезистентности можно констатировать, если результат будет меньше 2.7. 

Сахарный Диабет 2 типа (СД) — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов» ВОЗ (1999 г.). Хроническая гипергликемия при СД 2 типа сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов [17].

СД это хроническое заболевание, которому свойственно нарушение всех видов обмена веществ: углеводного, жирового, белкового, минерального и водно-солевого.

Два наиболее ярких клинических симптома характерных для СД, на которые указывают пациенты- это полиурия (увеличенное количество выделяемой мочи), в том числе и частые ночные позывы и полидипсия (неутолимая жажда, особенно по ночам). Эти симптомы не являются специфическими, но наиболее часто встречаются именно у пациентов с СД. Кроме того, пациенты могут отметить и другие, еще менее специфические жалобы, а именно: слабость, повышенную утомляемость, выраженное чувство голода- «волчий голод», невозможность снизить избыточную массу тела при многочисленных попытках сбросить вес или наоборот, снижение веса при повышенном аппетите, онемение пальцев рук и ног без выраженной причины, появление гнойничковых поражений кожи и трудно заживающих ран и язв, частые простудные заболевания, снижение зрения, психологические проблемы, в том числе и склонность к депрессивным состояниям, снижение либидо, отложение жировой ткани в области больших грудных мышц, нарушение эректильной функции и многое другое [18].

Методы диагностики СД 2 типа являются лабораторные показатели, включающие: глюкозу крови натощак, после еды и случайное определение гликемии (в бытовых условиях в том числе при помощи глюкометров), гликированный гемоглобин, оральный глюкозо-толератный тест и общий анализ мочи [19].

  1. При уровне глюкозы крови < 4,4 ммоль/л в цельной крови (<5,5 ммоль/л в плазме) диагноз сахарного диабета маловероятен;

  2. При уровне глюкозы крови > 4,4 ммоль/л и < 6,5 ммоль/л в цельной крови (>5,5 ммоль/л и < 7,0 ммоль/л в плазме) диагноз сахарного диабета возможен. Необходимо провести повторное исследование, исключив факторы, которые могут повлиять на объективность результата: чрезмерная физическая активность накануне, употребление алкоголя за день до сдачи крови и выраженные стрессовые нагрузки.

  3. При уровне глюкозы крови > 6,5 ммоль/л в цельной капиллярной крови (> 7,0 ммоль/ в плазме) и < 10 ммоль/л пациент нуждается в дообследовании – ОГТТ с 75 граммами глюкозы.

  4. При уровне глюкозы крови > 10 ммоль/л , подтвержденном дважды констатируется диагноз СД 2 типа.

  5. Для определения СД 2 типа и степени компенсации необходимо провести анализ крови на гликированный гемоглобин HbA1c. Данный показатель не зависит от времени суток и приемов пищи. Он демонстрирует среднее арифметическое по колебаниям глюкозы крови за три месяца. Нормальным этот показатель является в пределах от 4 до 6. Значение больше 6.1 и до 6.5 свидетельствует о высокой степени развития СД 2 типа или о его дебюте. Для постановки диагноза необходимо дообследование.

Сахарный диабет и другие категории гипергликемии. Табл.2

При установленном ранее диагнозе СД 2 типа необходимо контролировать эффективность терапии и степень компенсации нарушений по 

Качество компенсации сахарного диабета. Табл.3

Стратегия первичной профилактики СД 2 типа - выявление степени рисков: избыточной массы тела или ожирения, нарушений липидного и углеводного обменов, сердечно-сосудистых рисков, рисков тромбообразования.

Изменение образа жизни - восстановления режима дня - своевременный отход ко сну, достаточное количества сна, своевременный подъем.

Очень важно учитывать физиологические особенности выработки гормонов в вечернее время и не заниматься спортом или физической активностью в позднее вечернее время.

Кроме того, важно соблюдать световой режим сна, иначе говоря, в спальной комнате не должно быть никаких источников света, которые попадая на закрытые веки будут способствовать нарушению секреции гормона мелатонина. Вслед за которым может нарушиться синтез другого важного гормона - гормона роста [20]. 

Изменение принципов питания- важно не только что есть, а это правильный баланс макро- и микронутриенов (белки 25-30%, углеводы-40-45%, жиры 30% (30% на насыщенные жиры и 70% на полиненасыщенные, [21] с приоритетом Омега 3 жирных кислот)[22,23]), но и когда и сколько раз в день есть. Между приемами пищи должно быть не менее 3-х и не более 5 часов для того, чтобы процессы пищеварения протекали в физиологических условиях [24].

Количество белка, необходимого к употреблению, можно рассчитать, если умножить количество тощей массы на 2. Получение значения тощей массы возможно при проведении биоимпедансного исследования. При его отсутствии можно умножить вес на 1.1 и получить минимальное количества белка, необходимое к употреблению в день, при условии низкой физической активности. Если пациент регулярно занимается физической активностью, то его потребность в белке увеличивается. 

Завтрак является наиболее важным приемом пищи и даже, если пациент не завтракал в течении многих лет, задача врача объяснить важность этого приема пищи и помочь восстановить регулярность приемов пищи.

Не менее важны и другие основные приемы пищи- обед и ужин. Кроме того, существует понятие перекусов- это дополнительные, меньшие по объемы приемы пищи. Необходимость в них зависит от продолжительности времени активного дня пациента и степени его физической активности. 

Рациональные подходы к терапии пациентов с ожирением, с СД 2 типа и МС.

Стратегической целью в лечении пациентов с СД 2 типа с хронической гипергликемией является достижение эугликемии [19].

Современные рекомендации направленны на использование препаратов сенситайзеров, повышающих чувствительность тканей к инсулину и средства, стимулирующие функцию β клеток, с повышением выработки инсулина.  

Успешность лечения во многом зависит от того, учитываются или нет знания патофизиологии. В основе патогенеза СД 2 типа лежит инсулинорезистентность и гибель β-клеток поджелудочной железы. В свою очередь развитие инсулинорезистентности в большей своей степени обязано избыточно развитой жировой ткани, в «недрах» которой и начинает формироваться системное субклиническое воспаление с развитием инсулинорезистентности, окислительного стресса, атеросклеротических процессов, неалкогольной жировой болезни печени и сердечно-сосудистых заболеваний. Иначе говоря, кроме перечисленных ранее, патогенетически обоснованных мер воздействия является снижение массы тела за счет уменьшения объема жировой ткани [1,25]. 

Фармакологический арсенал растет день ото дня. Одной, из наиболее эффективных комбинацией, является сочетание препаратов группы метформина и гормонов инкретинов- агонистов рецепторов ГПП-1 (глюкагон подобный пептид-1, представитель кишечных гормонов инкретинов, благодаря которым обеспечивается до 80% постпрандиального, то есть после употребления пищи, инсулинового ответа) [26,27,28].

• Предпочтительны именно эта комбинация, потому что действие обоих препаратов воздействует на патогенетические звенья, а именно: метформин повышает чувствительность клеток к инсулину. Недавние исследования обосновали механизм противовоспалительного действия этой группы препаратов, приводящего к снижению активности NF-KВ, а это в свою очередь снизит выраженность инсулинорезистентности, вплоть до ее нивелирования. С другой стороны, агонисты ГПП-1. Как все гормоны, инкретины воздействуют на все системы и органы. Кроме обеспечения физиологического постпрандиального инсулинового ответа, то есть потенциирования глюкозозависимой секреции инсулина, эффективно снижают гипергликемию, подавляют секрецию глюкагона, повышают экспрессию генов, важных для функции β-клеток (глюкокиназы, GLUT 2 и др.), снижают повышенное систолическое артериальное давление (на нормальные показатели АД гипотензивного действия не производится), восстанавливают β клетки поджелудочной железы (митотическое действие) и способствует дифференцировке клеток-предшественников протоков, подавляют апоптоз β-клеток, замедляют опорожнение желудка, снижают чувство голода и увеличивают чувство насыщения, инкретины способствуют снижению жировой массы тела человека, что является воздействием на первопричину развития всего симптомокомплекса МС и СД 2 типа. 

Препараты назначаются по схеме: минимальной эффективной дозой метформина является 1500мг, распределенная после приемов пищи в течении дня. Доза может быть выше, до 3000мг в сутки, при необходимости, под контролем молочной кислоты крови. На старте использования препарата, рекомендовано начинать с минимальной дозы 500мг в сутки, в течении до недели. Затем доза повышается до эффективной. 

Агонисты ГПП-1, пока представлены в инъекционной форме. Инъекции производятся от 1 до 3 раз в сутки в зависимости от препарата. Первые несколько дней рекомендуется использовать физиологическую дозу, то есть минимальную, для снижения выраженности эффектов, в виде тошноты, слабости и головокружения, которые могут развиться в самом начале терапии. Через неделю дозу можно увеличить до фармакологической с проявлением всех ожидаемых эффектов- снижение гликемии, снижение АД, снижением веса, преимущественно за счет жировой ткани, уменьшение чувство голода, насыщение нормальными порциями еды. Кроме того, агонисты ГПП-1 способствуют снижению атерогенных факторов и повышению продукцию NO. С учетом снижения ароматизирующей поверхности и смещение баланса тестостерон-эстрадиол в пользу первого, можно ожидать улучшения в сексуальной сфере, за счет улучшения сосудистого компонента и концентрации тестостерона.

Одной из востребованных групп препаратов, улучшающих состояние углеводного обмена, являются препараты ингибиторы ДПП4, действие которых основано на подавлении активности фермента разрушающих кишечные гормоны-инкретины. Важно отметить, что при ожирении степень активности инкретинов практически не снижается, а вот объем вырабатываемого вещества, снижается выраженно. Поэтому эффективность группы ингибиторов ДПП4 во многом зависит от объема вырабатываемых инкретинов в организме каждого конкретного пациента.

Сравнительная эффективность, преимущества и недостатки инкретинов и ингибиторов ДПП 4 приведены в таблице № 4. [29]

Терапия, основанная на эффектах инкретинов Табл. 4

Кроме перечисленных звеньев патогенеза и методов воздействия на них, важно не обойти вниманием использование средств, способствующих нормализации баланса активных форм кислорода и антиоксидантов. Одним из хорошо изученных и эффективных средств являются препараты тиоктовой (альфалипоевой кислоты) [30]. Данный антиоксидант является универсальным, то есть оказывающим свое воздействие в разных структурах: на клеточной мембране, в цитоплазме и во внеклеточной жидкости. Минимально эффективной дозой данного вещества является доза от 300мг в сутки.  

Наиболее часто встречающиеся ошибки в терапии ожирения, МС и СД 2 типа у мужчин:

  1. Не придается должного значения важности изменения образа жизни, включающего приверженность принципам правильного питания и введения в режим дня адекватной физической активности. Это основа успеха.

  2. Ошибочной является тактика, у пациентов с МС и ожирением, наблюдения и период времени без медикаментозной терапии. 

  3. Частой ошибочной тактикой у пациентов с МС, ожирением, СД 2 типа является назначение тестостерон-заместительной терапии (ТЗТ) в качестве «жиросжигателей» или тонизирующих средств. 

  4. У мужчин с большим содержанием жировой ткани повышается площадь ароматизации и назначение инъекционных форм препаратов тестостерона, способных создать супрафизиологические дозы тестостерона в крови, могут усугубить состояние пациента, потенциируя системное воспаление, увеличивая концентрацию эстрогенов, что может повысить онкориски и усугубить состояние сердечно-сосудистой системы и способствовать прогрессированию ожирения и нельзя исключать повышение дигидротестостерона, что будет способствовать росту предстательной железы и кожным проявлениям-аллопеции и угревой болезни. Инъекционный формы препаратов тестостерона.

  5. Кроме того, относительное снижение уровня тестостерона, без клинических проявлений не нуждается в (ТЗТ), которая не даст ожидаемых результатов, но приведет к развитию побочных эффектов, обозначенных ранее.

Автор: Зухра Павлова

Опубликовано в журнале «Telegra», 08.10.2017

Источники:

1. Шварц В.Я. «Воспаление жировой ткани» Часть 1. Морфологические и функциональные проявления. Проблемы эндокринологии, 2009, №4.

2. Grossmann M& Matsumoto AM 2017. A perspective on middle-aged and older men with functional hypogonadism: focus on holistic management. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 102, 1067-1075 (doi:10.1210/jc.2016-3580).

3. Ng Tang Fui M, Prendergast LA, Dupuis P, Raval M, Strauss BJ, Zajac JD & Grossmann M 2016. Effects of testosterone treatment on body fat and lean mass in obese men on a hypocaloric diet: a randomized controlled trial. BMC Medicine 14 153. (doi:10.1186/s12916-016-0700-9).

4. Dandona P & Dhindsa S 2011 Update: hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes and obesity. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 96 2643-2651. (doi:10/1210/jc.2010-2724).

5. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS & Montori VM 2010. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 95 2536-2559. (doi:10/1210/jc.2009-2354).

6. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты/ Под ред.И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко.-М., Медицинское информационное агентство. 2004. -456 с.

7. Шварц В.Я. «Жировая ткань, как эндокринный орган». Проблемы эндокринологии, 2009, № 1.

8. Abramson JL., Vaccarino V.// Relationship between physical activity and inflammation among apparently healthy middle-aged older US adults.-Arch.intern.Med.-2002.-V.162.-P.1286-1292.

9. Wang J, Thornton JC, Bari S, Williamson B, Gallagher D, Heymsfielf SB, Horlick M, Kolter D, Laferrere B, Mayer L, PiPi-Sunyer FX, Pierson RN. “Comparison of waist circumferences measured at 4 sites”. Am J Clin Nutr, 2003 Feb., 77(2): 379-384

10. Tan CE, Ma S, Wai D et al. Can we apply the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel definition of the metabolic syndrome to Asians? Diabetes Care 2004;27:1182-6.

11. Bose K1, Ghosh A, Roy S, Gangopadhyay S. Blood pressure and waist circumference: an empirical study of the effects of waist circumferenceon blood pressure among Bengalee male jute mill workers of Belur, West Bengal, India. J. Physiol Anthropol Appl Human Sci. 2003 Jul;22(4):169-73.

12. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-97.

13. WHO :: Global Database on Body Mass Index

14. Д.В.Ниоклаев, А.В.Смирнов, И.Г. Бобринская, С.Г.Руднев. «Биоимпедансный анализ состава тела человека», Монография, Москва, «Наука», 2009.

15. Завьялова Л.Г., Денисова Д.В., Рагино Ю.И., Потеряева О.Н., Иванова М.В. Распространенность инсулинорезистентности и ее ассоциации с компонентами метаболического синдрома у подростков (по данным популяционного исследования). Российский кардиологический журнал, №4 (96), 2012, 37-42.

16. О.С.Игумнова, Н.Б.Чагай. «Причины инсулинорезистентности во время беременности». Медицинский вестник Северного Кавказа, №1, 2008. 

17. Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, Ard JD, Comuzzie AG, Donato KA, Hu FB, Hubbard VS, Jakicic JM, Kushner RF, Loria CM, Millen BE, Nonas CA, Pi-Sunyer FX, Stevens J, Stevens VJ, Wadden TA, Wolfe BM, Yanovski SZ, Jordan HS, Kendall KA, Lux LJ, Mentor-Marcel R, Morgan LC, Trisolini MG, Wnek J, Anderson JL, Halperin JL, Albert NM, Bozkurt B, Brindis RG, Curtis LH, DeMets D, Hochman JS, Kovacs RJ, Ohman EM, Pressler SJ, Sellke FW, Shen WK, Smith SC Jr, Tomaselli GF; AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; Obesity Society, 2013

18. Haider A., Haider K.S., Saad F.A. Remission of type 2 diabetes in a hypogonadal man under long-term testosterone therapy. Endocrinology, Diabetes& Metabolism. ID:17-0084, Seeptember 2017 (doi:10/1530/EDM-17-0084).

19. Клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной помощи больным сахарным диабетом 2 типа», 8 выпуск, Спецвыпуск №1, 2017 Научно-практический медицинский журнал Сахарный диабет.

20. Brandenberger G1, Weibel L. The 24-h growth hormone rhythm in men: sleep and circadian influences questioned. J Sleep Res. 2004 Sep;13(3):251-5.

21. Henson LC, Heber D. Whole body protein breakdown rates and hormonal adaptation in fasted obese subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1983 Aug;57(2):316-9.

22. Yurko-Mauro K., Kralovec J., Bailey-Hall E., Smeberg V., Stark JG., Salem N Jr. Similar eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid plasma levels achieved with fish oil or krill oil in a randomized double-blind four- week bioavailability study. Lipids Health Dis.2015 Sep.2;14(1):99.

23. Leaf A., et al 2003. Clinical prevention of sudden cardiac death by n-3 polyunsaturated fatty acids and mechanism of prevention of arrhythmias by n-3 fish oils. Circulation, 107, 2646-2652.

24. Stephen Cherniske. Под редакцией Н.П.Гончарова. 2014. Прорыв в преодолении старения. 

25. Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM, Garber AJ, Hurley DL, Jastreboff AM, Nadolsky K, Pessah-Pollack R, Plodkowski R & Reviewers of the AACE/ACE Obesity Clinical Practice Guidelines 2016. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology comprehensive clinical practice guidelines for medical care of patients with obesity. Endocrine Practice 22 (September 3) 1-203. (doi:10/4158/EP161365.GL).

26. Ke J, Liu Y, Yang J, Lu R, Tian Q, Hou W, Wang G, Wei R, Hong T. Synergistic effects of metformin with liraglutide against endothelial dysfunction through GLP-1receptor and PKA signalling pathway. Sci Rep. 2017 Feb 1;7:41085. doi: 10.1038/srep41085.

27. Preiss D, Dawed A, Welsh P, Heggie A, Jones AG, Dekker J, Koivula R, Hansen TH, Stewart C, Holman RR, Franks PW, Walker M, Pearson ER, Sattar N; DIRECT consortium group. Sustained influence of metformin therapy on circulating glucagon-like peptide-1 levels in individuals with and without type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2017 Mar;19(3):356-363. doi: 10.1111/dom.12826. Epub 2016 Dec 28.

28. Gu J, Meng X, Guo Y, Wang L, Zheng H, Liu Y, Wu B, Wang D. The efficacy and safety of liraglutide added to metformin in patients with diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep. 2016 Sep 7;6:32714. doi: 10.1038/srep32714.

29. И.И. Дедов, М.В.Шестакова, А.С.Аметов, М.Б.Анциферов, Г.Р.Галстян, А.Ю. Майоров, А.М.Мкртумян, Н.А.Петунина, О.Ю.Сухарева. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больных сахарным диабетом 2 типа. Ж. Сахарный диабет, 2011

30. Панькив В.И. Эффективность использования Альфа-липоевой кислоты при диабетической нейропатии. Международный эндокринологический журнал (Практикующему эндокринологу), ISSN 2224-0721, №2(66), 2015.