Краткий обзор
В последние годы существует множество споров о потенциальной роли добавок длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот омега-3 (n-3 ПНЖК) для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Опубликованы четыре недавних метаанализа, которые оценивали данные рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых оценивались эффекты дополнительного приема n-3 ПНЖК на течение ССЗ. Авторы данных докладов пришли к разным выводам. В этом обзоре рассматриваются причины, по которым эксперты сделали разные выводы из доказательств, и рассмотрена база для будущих исследований. Данные РКИ, накопленные до настоящего времени, не дали однозначных доказательств снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний благодаря добавкам n-3 ПНЖК, но многие исследования были ограничены проблемой проведения эксперимента, низкой дозировкой, отсутствием оценки содержания n-3 и отсутствием четкой биологической цели или патофизиологической гипотезы для вмешательства. Наиболее многообещающие данные свидетельствуют о добавке n-3 ПНЖК для профилактики сердечной смерти. В двух текущих исследованиях были зарегистрированы люди с высоким уровнем сердечно-сосудистых рисков с гипертриглицеридемией и были назначены более высокие дозы n-3 ПНЖК, чем в предыдущих РКИ. Ожидается, что они уточнят потенциальную роль добавки длинноцепочечной n-3 ПНЖК в контроле рисков ССЗ.
Введение
В последние годы было множество споров о роли пищевых добавок длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот омега-3 (n-3ПНЖК) для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Преобладающими длинноцепочечными n-3 ПНЖК в рационе являются эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК). Докозапентаеновая кислота (ДПК) присутствует в пище в небольших количествах и является промежуточным звеном в превращении ЭПК в ДГК. Преобладающими источниками длинноцепочечных n-3 ПНЖК в рационе являются жирная рыба и другие морепродукты. Альфа-линоленовая кислота также является омега-3 незаменимой жирной кислотой, которая может быть получена за счет потребления растительных продуктов, таких как лён, канола (разновидность рапса) и соевых масел [1]. Однако люди в ограниченной степени могут превратить n-3 ПНЖК с более короткой цепью в ЭПК[2]. Длинноцепочечные n-3 ПНЖК играют ключевую роль в поддержании нормальной работы нервной и сердечно-сосудистой систем. [1].
Рекомендации различных органов здравоохранения по всему миру предполагают потребление не менее 1-2 блюд с жирной рыбой в неделю, что дает 250-500 мг / сут ЭПК + ДГК [3,4,5]. Потребление ЭПК + ДГК в США и многих других развитых странах значительно ниже рекомендуемых норм [6,7]. Потребление длинноцепочечных n-3 ПНЖК, значительно превышающее рекомендуемые для общего здоровья норму (≥3 г / сут), имеет терапевтическое значение, например снижение концентрации триглицерида (ТАГ) для снижения риска панкреатита [1].
По результатам ранних исследований по данным наблюдений, таких как исследования гренландских эскимосов, в питании которых присутствовали большие количества длинноцепочечных n-3 ПНЖК, было сделано предположение, что более высокое потребление связано с более низким риском ССЗ. Впоследствии результаты исследования Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI), впервые опубликованного в 1999 году, показали более низкий риск по основным показателям смертности, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта в группе недавно переживших ИМ, которым было назначено лечение n-3 ПНЖК (850 мг / сут ЭПК+ДГК в виде этиловых эфиров) по сравнению с группой, которая не получала никакого лечения [8].
В исследовании также была рандомизация по применению/ не применению витамина Е, который не оказал влияния на течение сердечно-сосудистых заболеваний. В двухфакторном анализе, в котором сравнивались люди, получавшие и не получавшие n-3 ПНЖК (с или без витамином Е), частота первичных симптомов была снижена на 10%, на 20-26% была снижена смертность по причине ССЗ, которая включала в основном смерть от острого ИМ, внезапную и аритмическую смерти и смерть от сердечной недостаточности.
В механистических исследованиях и исследованиях на животных было обнаружено, что добавка длинноцепочечной n-3 ПНЖК имеет ряд потенциально полезных действий, которые включают снижение уровней ТАГ и фибриногена, ингибирование экспрессии васкулярной молекулы клеточной адгезии (VCAM), улучшение функции эндотелия и артериальной комплаентности и ингибирование некоторых провоспалительных цитокинов
[9,10]. Учитывая биологическую достоверность, многообещающие данные исследований по данным наблюдений и пользу, показанные в исследовании GISSI-Prevenzione, был вызван большой энтузиазм в отношении дополнительных исследований для оценки воздействия n-3 ПНЖК на риск сердечно-сосудистых заболеваний.
На сегодняшний день сообщалось о результатах более чем 30 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых сообщалось о воздействии длинноцепочечных n-3 ПНЖК на течение сердечно-сосудистых заболеваний [11]. Кроме того, в настоящее время проводятся или недавно были завершены, по крайней мере, четыре РКИ, касающиеся добавок n-3 ПНЖК и оценивающие течение ССЗ [12,13,14,15]. Опубликованы четыре недавно проведенных метаанализа, оценивающие имеющиеся данные РКИ из исследований, в которых рассматривалось влияние добавок n-3 ПНЖК на количество смертей, связанных с ССЗ. Авторы этих работ пришли к разным выводам относительно потенциальной эффективности добавок длинноцепочечных n-3 ПНЖК для снижения риска ССЗ [11,16,17,18]. В одном случае авторы пришли к выводу, что нет оснований продолжать изучать длинноцепочечную ПНЖК для защиты от сердечно-сосудистых заболеваний [18], тогда как другие предположили, что есть данные, свидетельствующие о пользе добавки длинноцепочечной n-3 ПНЖК, и что дополнительное исследование явно оправданно [16,17].
После рассмотрения имеющихся доказательств, Американская ассоциация сердца опубликовала постановление об обновлении предыдущих рекомендаций относительно клинического использования добавок длинноцепочечных n-3 жирных кислот, в котором авторы пришли к выводу [19]:
«Хотя недавние доказательства РКИ поставили вопрос о преимуществах добавок омега-3 для предотвращения клинического течения сердечно-сосудистых заболеваний, рекомендация для пациентов в превалетной группе ИБС, например для тех, кто недавно пережил ИМ, остается практически неизменной: лечение с добавками Омега-3 ПНЖК является разумным, Даже потенциальное умеренное снижение смертности от ИБС (10%) оправдало бы лечение относительно безопасной терапией. Мы рекомендуем лечение пациентов с сердечной недостаточностью без сохранения функции левого желудочка, чтобы уменьшить смертность (9%) на основе крупного РКИ ». В отличие от этого, статья Medical News and Perspectives, опубликованная недавно в Журнале Американской медицинской ассоциации под названием «Еще один гвоздь в крышку гроба добавок рыбьего жира» 20 ]. Цитируется один из авторов метаанализа, упомянутого ранее [18], который заявляет, что их анализ «не поддерживает нынешнюю рекомендацию Американской ассоциации сердца использовать омега-3 жирные кислоты для предотвращения смерти от ишемической болезни сердца и у людей с сосудистыми заболеваниями ». Таким образом, экспертов можно разделить
на две группы: одни полагают, что стакан наполовину полон (т. е. имеющиеся результаты являются многообещающими и оправдывают дальнейшие исследования), другие считают, что пора забить последний гвоздь в крышку гроба и закрыть вопрос о потенциальной пользе добавок длинноцепочечных n-3 ПНЖК для снижения риска ССЗ [18,19,20,21]. Наше мнение совпадает с теми, кто считает, что стакан наполовину полон. Таким образом, цель данного обзора состоит в том, чтобы обобщить результаты недавнего метаанализа данных РКИ, оценивающих влияние долгосрочного применения добавок n-3 на различные результаты лечения сердечно-сосудистых заболеваний, и объяснить, почему мы считаем, что дополнительные исследования оправданы, оценить потенциальную пользу применения более высоких доз длинноцепочечных n-3 ПНЖК для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, особенно для снижения риска сердечной смерти в подгруппах с высоким риском.
Результаты недавних метаанализов Omega-3
Основные результаты четырех недавних метаанализов данных РКИ, полученных в результате исследований применения длинноцепочечных n-3 ПНЖК, в котором сравнивались контрольная группа и те, кому не давалась добавка, приведены в таблице 1, чтобы выделить сходства и различия в представленных результатах [11,16 , 17,18]. Alexander et al. включили 18 РКИ в их оценку воздействия длинноцепочечных n-3 ПНЖК на течение ИБС [16]. Сообщалось о незначительной (6%) частоте случаев ИБС для группы вмешательства, которая не была статистически значимой. Сообщалось о статистически значимом сокращении коронарной смерти на 19% для подгруппы в пяти исследованиях, которые сообщили об этом результате.
Таблица 1. Характеристики и выбранные результаты четырех недавних метаанализов данных рандомизированных контролируемых исследований приема длинноцепочечных омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, сравнение контрольной группы и людей, которым добавка не давалась.
Maki et al. сообщили, что объединенный относительный риск (ОР) сердечной смерти был на 8% ниже (p = 0,015) у группы, принимавшей в 14 исследованиях пищевую добавку или фармацевтический n-3 концентрат ПНЖК [17]. Результаты этого анализа включали смертельные исходы от ИБС, сердечной аритмии и сердечной недостаточности. Первый анализ включал вторичную профилактику и смешанную первичную и вторичную профилактики, исследования людей с имплантированными дефибрилляторами сердца были исключены.
Хупер и коллеги завершили комплексный метаанализ для Всемирной организации здравоохранения [11]. Их результаты показали, что статистически значимых эффектов на смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, течение заболеваний или инсульта не было, но было отмечено статистически значимое снижение риска ИБС на 7% группы из 28 РКИ. Отдельный анализ заболеваемости инсультом не показал никаких преимуществ применения добавки.
В метаанализе 10 РКИ Аунг и др. (группа исследователей, занимающихся использованием Омега-3 в лечении) сообщено, что нет статистически значимых эффектов применения длинноцепочечной n-3 ПНЖК на течение ИБС (нефатальная смерть от ИМ или ИБС), нефатального ИМ, инсульта или сосудистых заболеваний (нефатальный ИМ или смерть, вызванная ИБС, нефатальный или смертельный инсульт или любой процедурой реваскуляризации) [18]. Однако в случае смерти от ИБС, объединенный эффект показал незначительно значимый результат (p = 0,05) на 7% снижение смертности от ИБС у групп, употреблявших n-3 ПНЖК, включавший в себя внезапную сердечную смерть, смерть от желудочковых аритмий и сердечной недостаточности у пациентов с ИБС, а также смерть после реваскуляризации коронарных артерий или трансплантации сердца.
В дополнение к метаанализу, показанному в Таблице 1, был подготовлен обновленный систематический обзор для Агентства по исследованиям и качеству здравоохранения (AHRQ), Департамента здравоохранения и социальных служб США от Balk et al. [22]. Авторы пришли к выводу, что имеется недостаточная достоверность доказательств, подтверждающих отсутствие связи между общим потреблением жирных кислот n-3 и смертью от инсульта или ИМ и недостаточными доказательствами других результатов. Анализ AHRQ не включал статистическую оценку сердечной смерти, потому что ее предопределенные критерии включения приводили к изучению только пяти РКИ, сообщавших о сердечной смерти, и только один, который сообщал о сердечной смерти в качестве первичного результата.
Резюме результатов метаанализа по типу результата ССЗ
Инсульт и сердечно-сосудистые заболевания
Вышеприведенные выводы свидетельствуют о том, что существующие данные РКИ не подтверждают преимуществ долгосрочного применения n-3 ПНЖК, изученных на примере риска развития инсульта, поскольку два метаанализа, которые сообщили об этом результате, показали объединенные ОР, которые указывают на незначительно большую заболеваемость (3% и 6%) в группах вмешательства по сравнению с контрольными группами [11,18]. Поскольку ССЗ включают в себя как ИБС, так и инсульт, неудивительно, что не наблюдалось никаких преимуществ добавок при ССЗ, включая влияния на смертность от ССЗ.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Течение заболевания
Три из четырех метаанализов сообщили об исходе событий ИБС. Объединенные РКИ показали умеренно более низкий уровень заболеваемости 6% [16], 7% [11] и 4% [18], но только у одного из трех был 95% -ный доверительный интервал (ДИ), который не включал нулевое значение 1,0 , что указывает на статистическую значимость [4].
Ишемическая болезнь сердца (ИБС), коронарная или сердечная смерть
Анализ смертности от причин, связанных с сердцем, был включен во все четыре метаанализа, и три из четырех показали значительно более низкую
частоту при применении добавки длинноцепочечной n-3 ПНЖК. Alexander et al. сообщили о значительном сокращении на 19% случаев смерти от ишемии, хотя этот анализ объединил данные только пяти исследований [16]. Maki et al. сообщили о значительном сокращении на 8% случаев сердечной смерти на основании данных 14 исследований [17]. Hooper et al. сообщили о незначительном сокращении 7% смертности от ИБС на основе объединенных данных из 21 исследования [11], тогда как Aung et al. сообщили о незначительном уменьшении на 7% по данным 10 исследований [18].
Вышеприведенные выводы указывают на то, что результаты кажутся наиболее перспективными для потенциального применения длинноцепочечных n-3 ПНЖК для профилактики смерти от болезней сердца. Как рассматривается ниже, такой эффект биологически вероятен с помощью механизмов, связанных с предотвращением аритмии, вызванных ишемией и неблагоприятного ремоделирования сердца из-за травмы, и который может снизить риск сердечной недостаточности и желудочковой аритмии [9, 19]. Однако также возможно, что более высокие дозы длинноцепочечных n-3 ПНЖК могут быть эффективными для снижения риска возникновения нефатальных событий с помощью противовоспалительного и антиатеросклеротического воздействия, особенно у некоторых людей с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, таких как лица с повышенным уровнем ТАГ и холестерина низкой плотности липопротеинов [17]. Существует ряд ограничений в существующей базе фактических данных из РКИ долгосрочных n-3 вмешательств, оценивающих результаты ССЗ, которые предполагают биологически вероятные гипотезы, требующие, на наш взгляд, дальнейшего изучения. Таким образом, мы считаем, что преждевременно предполагать, что настало время «забить гвоздь в крышку гроба» в отношении потенциальной роли добавок длинноцепочечных n-3 ПНЖК в качестве стратегии снижения риска ССЗ.
Механизмы, благодаря которым длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) могут потенциально снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)
Mozaffarian и коллеги рассмотрели механизмы, благодаря которым увеличение потребления n-3 ПНЖК может влиять на риск ССЗ [9,10]. К ним относятся метаболическое воздействие, например снижение уровней содержания в плазме ТАГ и уровней ТАГ- насыщенных холестерин липопротеинов; эффекты на миокард, такие как снижение восприимчивости к желудочковой аритмии (особенно вызванной ишемией); снижение частоты сердечных сокращений и потребности в кислороде миокарда, а также увеличение диастолического наполнения левого желудочка; воздействие на сосуды, такое как уменьшение экспрессии молекулы сосудистой адгезии и увеличение поточно-опосредованной вазодилатации. Дополнительные эффекты включают снижение агрегации тромбоцитов и увеличение количества метаболитов n-3ПНЖК, которые могут уменьшить воспаления и упростить течение воспалительных реакций. Для многих механизмов соотношение доза-реакция недостаточно четко определено, и потенциальные взаимодействия с исходным содержанием n-3 ПНЖК и состоянием не были широко изучены.
Ограничения базы фактических данных рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ)
Существующая база данных РКИ имеет несколько ограничений, в том числе: низкие дозы длинноцепочечной n-3 ПНЖК в большинстве испытаний, отсутствие оценки биомаркеров n-3 ПНЖК (и других жирных кислот, таких как n-6 ПНЖК ) на начальном этапе или во время лечения, а также выбор образцов исследования, у которых патофизиологическая основа для прогнозирования положительных эффектов была неясной.
Низкие дозы и отсутствие определения статуса полиненасыщенной жирной кислоты (n-3 ПНЖК) до и во время применения добавок
Большинство РКИ по профилактике ССЗ предназначены для оценки воздействия на один или несколько биомаркеров риска заболевания, таких как уровень холестерина в крови, артериальное давление или воспалительные маркеры, в дополнение к клиническим событиям. Этот подход обеспечивает механическую связь между воздействием вмешательства на один или несколько биомаркеров и наблюдаемым эффектом (эффектами) на риск сердечно-сосудистых заболеваний. Было показано, что длинноцепочечные n-3 ПНЖК влияют на различные биомаркеры риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, за исключением снижения ТАГ [23], характеристики доза-ответ эффектов на биомаркеры риска не были четко определены, поэтому неясно, были ли применены достаточно большие дозы для индукции физиологических изменений, необходимых для получения преимуществ при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Например, из 10 исследований, включенных в метаанализ Аунга и др., только две дозы> 1,0 г / сут ЭПК + ДГК и ни одна тестируемая доза> 2,0 г / сут [18]. Как аналог, препарат аторвастатин используется для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего благодаря его эффекту снижения холестерин липопротеинов низкой плотности. Благоприятные эффекты были продемонстрированы в испытаниях с дозировками в пределах от 10 до 80 мг / сут [24]. Однако, если большинство исследований было проведено с 2 мг / день аторвастатина, сомнительно, что снижение риска ССЗ было бы последовательно продемонстрировано, поскольку показано, что снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний при терапии статинами тесно связано со степенью снижения холестерин липопротеинов низкой плотности, при каждом уменьшении количества ммоль / л, связанного с 22% -ным снижением риска [24].
Взаимодействие n-3 длинноцепочечных жирных кислот в тканях можно оценить путем оценки уровней в пулах крови, таких как фосфолипиды плазмы и фосфолипиды мембраны эритроцитов. Значения для этих двух пулов крови находятся в корреляции друг с другом и с уровнями длинноцепочечных n-3 жирных кислот в тканевых фосфолипидах, включая сердечную ткань [25]. Оценка уровней ЭПК и ДГК в пулах плазмы или ткани
убирает многие проблемы измерения, связанные с оценкой потребления длинноцепочечных n-3 ПНЖК. Таким образом, биомаркеры n-3 могут быть полезны в качестве прокси-мер адекватности дозировки, используемой для появления преимуществ при лечении добавками n-3 ССЗ. [25,26].
Связь между общим содержанием длинноцепочечных n-3 ПНЖК [ЭПК + ДГК + ДПК] фосфолипидов жирных кислот в плазме с выбранными результатами смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов в исследовании сердечно-сосудистых заболеваний показаны в таблице 2 [27]. Значительные обратные ассоциации наблюдались при смерти от ССЗ, смерти от ИБС и аритмической смерти, но не при смерти от инсульта. В случае смерти от ССЗ, из-за ИБС и сердечной аритмии, во втором и третьем квинтилях не наблюдалось значимых обратных ассоциаций с риском по сравнению с первым квинтилем. Значительно более низкие риски смерти от ССЗ и ИБС наблюдались в четвертом и пятом квинтилях и только в пятом квинтиле риск аритмической смерти. В отдельном анализе исследования сердечно-сосудистой системы, те же исследователи оценили связь между уровнями n-3 ПНЖК фосфолипида в плазме и риском сердечной недостаточности. В полной выборке только верхний квартиль общего фосфолипида n-3 ПНЖК (ЭПК + ДГК + ДПК) показал значительную обратную зависимость закупорки сердечных сосудов (коэффициент риска КР 0,70, 95% ДИ 0,49-0,99) [ 28].
Таблица 2. Многовариантные корреляции между общим количеством длинноцепочечных омега-3 фосфолипидов жирных кислот (ЭПК + ДГК + ДПК) плазмы с меньшим уровнем смертности по выбранным причинам, связанным с ССЗ [27].
Del Gobbo et al. завершили объединенный анализ данных когортных исследований, которые оценивали уровни биомаркеров n-3 жирных кислот [29]. Они обнаружили, что увеличение 1- среднего квадратического отклонения (СКО) в длинноцепочечных n-3 жирных кислотах (ЭПК + ДГК + ДПК) в фосфолипидах плазмы было связано с КР смертельной ИБС 0,88 (95% 0,80-0,96). West и коллеги (2018) давали добавки, содержащие в среднем 1,26 г / сут ЭПК + ДПК в форме этилового эфира. Среднее увеличение показателя омега-3 (эритроцитарный фосфолипид ЭПК + ДПК) составило 1,8%. Среднее количество добавок в 10 РКИ, включенных в Aung et al. мета-анализ составляло ~ 850 мг / сут ЭПК + ДПК, причем в 8 из 10 исследований добавки были в форме этилового эфира [18]. Если рассчитать приблизительную дозу, результаты исследования West et al. показали, что доза 850 мг / сут ЭПК + ДПК в форме этилового эфира увеличит показатель омега-3 на ~ 1,2% [30]. Harris et al. [26] показали, что доза для индекса омега-
3 в 10 когортах, оцененных в анализах Del Gobbo et al. [29] составила 2,1%. Поэтому ожидаемое среднее увеличение индекса омега-3 для РКИ в метаанализе Аунга составляло ~ 0,57 [5]. Соответственно, ожидаемый эффект при лечении смертельной ИБС составил бы 0,880,57 = 0,93, что на 7% уменьшало бы риск смертности от ИБС. Это значение согласуется с коэффициентом 0.93 смерти от ИБС, о котором сообщалось Aung et al. [18] и Hooper et al. [11], а также со значением 0,92 сердечной смерти, о котором сообщает Maki et al. [17] (см. Таблицу 1). Таким образом, исходя из результатов предполагаемых когортных исследований и завершенных к настоящему времени РКИ, разумно предположить, что добавка более высоких доз длинноцепочечных n-3 ПНЖК может привести к сокращению количества смертей от ССЗ(смерть от ИБС, аритмии и сердечной недостаточности). Alexander et al. и Maki et al. сообщили об анализе подгрупп РКИ, в которых использовались дозы> или ≥1,0 г / сут ЭПК+ДПК [16,17]. Alexander et al. показали незначительную вероятность любого фатального события ИБС, исходя из семи исследований (ОР 0,89, 95% , 0,58-1,37) [16]. Maki et al. сообщили об общем ОР сердечной смерти 0,71 (95% ,0,51-0,99, p = 0,043) исходя из семи исследований, в которых приняли участие 20 418 человек (28% из тех, кто участвовали в первичном анализе 14 исследований) [17]. Хотя эти анализы следует интерпретировать с осторожностью, результаты согласуются с гипотезой о том, что дозы, предусмотренные в большинстве широкомасштабных РКИ долгосрочного применения n-3 ПНЖК, могут быть недостаточными для снижения риска смертей от сердечно-сосудистых заболеваний.
Два текущих исследования [Исследование о применении ЭПК для облегчения течения ССЗ (REDUCE-IT) и результатов оценки снижения уровня статинов с помощью Epanova у пациентов с высоким уровнем риска с гипертриглицеридемией [STRENGTH]) используют дозы ЭПК+ДГК ≥3 г, которые значительно превышают 850 мг / сут, которые использовались в большинстве крупнейших исследований, завершенных к настоящему времени [12,13]. В двух других исследованиях [Исследование витамина D и Омега-3 (VITAL) и исследование течения ССЗ при диабете (ASCEND)], которые были недавно завершены и, как ожидается, будут сообщать о результатах в этом году, использовались дозы 840 мг / сут ЭПК+ДГК в форме этилового эфира [14,15].
Отсутствие ясных патофизиологических гипотез в большинстве исследований
Подавляющее большинство исследований, включенных в четыре метаанализа, обобщенных в таблице 1, не предназначались для групп с повышенным риском, связанным с одним или несколькими патофизиологическими состояниями, которые можно было бы улучшить с помощью добавок длинноцепочечных n-3, например люди с повышенным индексом ТАГ или низким содержанием омега-3. В дальнейшем было бы интересно провести РКИ с участием людей с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и низким индексом омега-3, например, у людей созначением <4% (примерно 1-СКО ниже математического ожидания) [26]. На основании данных исследований по данным наблюдений, Харрис и фон Шакки предложили заданный уровень показателя омега-3 ≥8,0% для снижения риска ИБС (примерно на 1-СКО (выше математического ожидания) [25]. Повышение среднего показателя омега-3 до ≥8,0% от исходного уровня <4%, вероятно, потребует дополнительной дозы этилового эфира ЭПК+ДГК, по меньшей мере 3 г / сут [26,30]. Если бы 12-процентное снижение риска по каждому СКО увеличивало бы индекс омега-3, на основе зависимости, наблюдаемой в когортных исследованиях, которые измеряли длинноцепочечные n-3 жирные кислоты фосфолипидов плазмы, было бы справедливым полагать, что [29] увеличение омега- 3 с 3,8% до 8,5% будет представлять собой увеличение на 2,2 СКО (8,5% - 3,8% = 4,7% и 4,7% / 2,1% = 2,2 СКО). Это бы предупредило снижение риска смерти от ИБС на 1 - 0.882.2 = 0.25 или 25%. В идеале такое исследование будет включать измерения показателей, для того, чтобы зафиксировать воздействие добавок на биомаркеры ССЗ, например показатели хронического воспаления, гемодинамический статус (например, артериальное давление и частота сердечных сокращений), эндотелиальная функция, липопротеиновые липиды и частицы, и гемостатические переменные. Это позволило бы изучить относительную важность различных возможных механизмов, если бы наблюдалось полезное воздействие.
Чтобы проверить гипотезу о том, что добавка длинноцепочечной n-3 ПНЖК снижает риск ССЗ с помощью воздействия на процессы, связанные с воспалением и прекращением воспалительных явлений, можно взять образец исследования с повышенными уровнями биомаркера воспаления, такими как высокочувствительный C-реактивный белок. Затем в рандомизированном исследовании рассматриваются несколько вариантов: лечение приемом длинноцепочечной n-3 ПНЖК, плацебо или другими стандартными методами лечения. Аналогичный подход был сделан в исследовании Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) с моноклональным антителом canakinumab, агентом, который ингибирует воспалительный цитокин интерлейкин-1. CANTOS представили первые полные доказательства того, что противовоспалительное вмешательство может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний [31].
Считается, что воспалительные процессы играют ключевую роль в неблагоприятном ремоделировании сердца [32,33,34,35]. Результаты применения этиловых эфиров омега-3-кислот при ремоделировании левого желудочка после острого инфаркта миокарда (OMEGA-REMODEL) подтверждают биологическую правдоподобность того, что добавка длинноцепочечной n-3 ПНЖК является методом снижения вероятности неблагоприятного сердечного ремоделирования [36]. После повреждения, такого как острый ИМ, хронически повышенная рефрактерная фаза и реполяризация желудочков, или хроническая уремия, например, при возникновении почечной недостаточности, может произойти неблагоприятное ремоделирование левого желудочка, которое может способствовать сердечной дисфункции, сердечной недостаточности и желудочковой аритмии [32,33,37]. В OMEGA-REMODEL испытуемым, которые недавно пережили ИМ назначали капсулы с этиловым эфиром 4 г / д n-3 (3,4 г / сут ЭПК+ДГК) или плацебо, помимо основной терапии [36]. Добавка длинноцепочечной n-3 ПНЖК значительно уменьшала индекс систолического объема левого желудочка (первичный результат), а также неинфарктный фиброз миокарда. Кроме того, изменение показателя омега-3 во время лечения было связано с процентным увеличением индекса систолического объема левого желудочка, демонстрируя четкое соотношение доза-реакция (р для линейного изменения по квартили индекса омега-3 <0,0001). Добавка длинноцепочечной n-3 ПНЖК также была связана со значительным снижением по сравнению с плацебо в биомаркерах ST2(маркер сердечной недостаточности и ССЗ). ST2 является членом семейства рецепторов интерлейкина-1, который сигнализирует о наличии ССЗ и неблагоприятного сердечного ремоделирования [38]. Увеличение уровня ST2 дает прогностическую информацию о сердечной смертности после ИМ и при сердечной недостаточности, которая не зависит от других биомаркеров [38]. Таким образом, уменьшение уровня ST2 после применения добавок длинноцепочечных n-3 ПНЖК у пациентов после ИМ согласуется с потенциалом снижения риска сердечной смерти, особенно потому, что это сопровождалось улучшением систолического объема левого желудочка и уменьшением вероятности неинфарктного фиброза. Эти данные свидетельствуют о том, что дальнейшее исследование влияния высоких доз длинноцепочечной n-3 ПНЖК дает возможность оценить потенциал снижения риска сердечной смерти в группах высокого риска, например у тех, кто недавно пережил гипертрофию миокарда или левого желудочка, а также у людей с сердечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности.
Текущие и недавно завершенные рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) длинноцепочечных n-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК)
Есть четыре текущих или недавно завершенных исследования результатов лечения сердечно-сосудистых заболеваний с применением длинноцепочечных -3 ПНЖК: REDUCE-IT [12], STRENGTH [13], ASCEND [15] и VITAL [14]. Результаты REDUCE-IT, ASCEND и VITAL будут известны в 2018 году. Из проведенных или недавно завершенных испытаний два (REDUCE-IT и STRENGTH) тестируют эффективность более высоких доз длинноцепочечных n-3 ПНЖК для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким уровнем риска ССЗ, которые имеют стойкую гипертриглицеридемию, несмотря на терапию статинами. Эти исследования примечательны тем, что они оценивают влияние лечения на конкретную проблему (гипертриглицеридемию и связанные с ней нарушения липопротеинов) у пациентов с повышенным риском, при этом считается, что риск частично связан с добавками.Эти исследования также используют гораздо большие дозы ЭПК и ДГК (≥3000 мг / сут), чем в большинстве
раннее изложенных исследований. Дозы, используемые в этих РКИ, должны быть достаточными для получения клинически значимых изменений по параметрам конкретной проблемы (ТАГ) и, возможно, в других соответствующих переменных, таких как маркеры воспаления, сердечного ритма и артериального давления.
REDUCE-IT зарегистрировали пациентов, получавших статины, при повышенном риске ССЗ с ТАГ ≥ 150 мг/дл и <500 мг/дл (но позже повысили значение до ≥200 мг/дл для увеличения охвата пациентов с более значительными скачками ТАГ) и ЛПНП(липопротеин низкой плотности) > 40 мг/дл и ≤100 мг/дл. Основным результатом является количество смертей от ССЗ, нефатального ИМ, нефатального инсульта, коронарной реваскуляризации или нестабильной стенокардии. Так как количество участников чуть более 8000, потенциальная проблема заключается в том, что этого числа может быть недостаточно для обнаружения эффекта в первичной переменной результата. Значительная часть людей, включенных в исследование, имели ТАГ <200 мг / дл (до изменения критериев), и им не требовалось иметь низкий уровень ЛПВП.
В метаанализе, исследующем результаты РКИ, оценивающих эффекты агентов, которые в основном снижают ТАГ (6 исследований фибратов, 2 ниацина, 1 фибрат + ниацин и 1 эфиров ЭПК), объединенное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений составляло 12%, но было выше для групп с повышенным ТАГ (18%) и самым высоким (29%) для пациентов с повышенным ТАГ+ низким уровнем ЛПВП[39]. Поскольку REDUCE-IT использовали более высокую дозировку ЭПК (3,7 г / сут) и тестировали клинически значимую гипотезу у пациентов с более высоким риском, мы с осторожностью оцениваем потенциал для демонстрации преимуществ. Кроме того, исследование со временем пересматривалось, но не останавливалось, что говорит о том, что возможна определенная разница в вероятности событий между группами.
Из четырех текущих или недавно завершенных исследований мы считаем, что STRENGTH показывают наиболее перспективные результаты, основанные на более высокой дозировке ЭПК+ДГК (3,0 г / сут), используемых формах n-3 (карбоновые кислоты, которые абсорбируются лучше, чем n-3 этиловые эфиры) [40], образцах исследования, которые были показаны в предыдущих анализах, для того, чтобы получить максимальную пользу от ТАГ-понижающих препаратов (т. е. для пациентов с высоким ТАГ и низким уровнем ЛПВП) [13,39]. STRENGTH зарегистрировали пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний с ЛПНП <100 мг / дл, TG ≥ 180 мг / дл и <500 мг / дл и ЛПВП <42 мг / дл у мужчин и <47 мг / дл у женщин. Первичный результат - это появление любого серьезного неблагоприятного сердечного события (включая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, полостную / факультативную коронарную реваскуляризацию или госпитализацию при нестабильной стенокардии). Результаты ожидаются в 2020 году.
К сожалению, VITAL и ASCEND тестируют относительно низкую дозу 840 мг / сут ЭПК+ДГК этилового эфира n-3 кислоты. Это примерно такая же дозировка, которая использовалась в большинстве испытаний, проведенных на сегодняшний день. Поэтому будет неудивительно, если эти испытания дадут нейтральные результаты.
Выводы
РКИ не смогли дать однозначных доказательств снижения риска ССЗ благодаря добавкам n-3 ПНЖК. Результаты перспективны в дальнейшем для предотвращения сердечной смерти, в том числе смерти от ИБС, аритмии и сердечной недостаточности. Как описано, РКИ, проведенные до настоящего времени, были ограничены вопросами проведения, низкими дозами добавок во многих исследованиях, отсутствием оценки содержания длинноцепочечной n-3 ПНЖК до и во время лечения и отсутствием четкой биологической цели во многих исследованиях. В двух исследованиях (REDUCE-IT и STRENGTH) были зарегистрированы люди с более высокой степенью риска с гипертриглицеридемией, и было введены более высокие дозы n-3 ПНЖК (≥ 3,0 г / дл ЭПК+ДГК), в отличии от большинства предыдущих РКИ. В этих исследованиях были рассмотрены многие из конструктивных ограничений в предыдущих исследованиях; поэтому мы рассматриваем их как наиболее вероятные, чтобы прояснить потенциальную роль добавки n-3 ПНЖК для контроля рисков ССЗ.
Перевод: Татьяна Архарова.
Авторский вклад: K.C.M. и M.R.D. написали исследование и подготовили таблицы.
Финансирование: Данная работа была частично финансирована GOED, Salt Lake City, UT.
Конфликт интересов: В качестве сотрудников Midwest Biomedical Research: Центра по метаболическому и сердечно-сосудистому здоровью К.К.М. и M.R.D. получили финансирование исследований от AstraZeneca, DSM, GOED, Kowa, Sancilio и Co., Pharmavite и Acasti Pharma. K.C.M. также получил консультационные услуги от AstraZeneca, DSM, Kowa, Sancilio and Co. и Pharmavite. Спонсорам рукописи (GOED) была предоставлена возможность комментирования, но все решения редакции и решение представить документ принадлежат авторам.
Авторы: Kevin C. Maki and Mary R. Dicklin
Источник: www.mdpi.com/2072-6643/10/7/864/pdf