Изменения в клетках скелетных мышц при сахарном диабете 2 типа

Здоровье Наука Питание Читать 11 октября

Автор: Александра Стеценко

Редакция: Максим Белов

Оформление: Cornu Ammonis

При сахарном диабете первого типа (СД1) воспалительные реакции, приводящие к разрушению бета-клеток островков Лангерганса, запускаются при участии аутоиммунных антител. СД 2 типа имеет в основе иные механизмы, заключающиеся в развитии резистентности к инсулину клеток-мишеней (гепатоциты, адипоциты, клетки скелетной мускулатуры), результатом чего является прекращение адекватной реакции данных тканей на взаимодействие с инсулином.

В норме постпрандиальная гликемия устраняется преимущественно за счёт поглощения глюкозы клетками скелетной мускулатуры под влиянием инсулина. Так как мышечным клеткам принадлежит существенная роль в переработке глюкозы, то в настоящем посте хотелось бы взглянуть на изменения, затрагивающие именно их. Ещё до манифестации самого диабета у пациентов нередко отмечается гиперинсулинемия, и когда даже повышенная концентрация инсулина в плазме крови не приводит к снижению уровня глюкозы, состояние характеризуется как сахарный диабет.

Инсулин представляет собой пептидный гормон, секретируемый бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Повышение концентрации глюкозы в плазме крови приводит к экзоцитозу запасаемого в везикулах инсулина (процесс зависим от внутриклеточной концентрации глюкозы; высвобождение при значении ≥10 ммоль).

Связываясь с инсулиновыми рецепторами (IR), гормон запускает сигнальный каскад внутри клетки, благодаря чему происходит передислокация белка-транспортёра GLUT4 в клеточную мембрану и начинается захват глюкозы. Рецепторы инсулина относятся к тирозинкиназам и представлены как экстра-, так и интрацеллюлярными субъединицами, соединёнными между собой дисульфидными мостиками.

Связывание инсулина на альфа-субъединице (экстрацеллюлярная) вызывает конформационное изменение рецептора и тем самым активацию тирозинкиназы в бета-субъединице посредством аутофосфорилирования. За счёт тирозинкиназной активности происходит последовательное «включение» различных белков (их фосфорилирование), среди которых и белки — члены семейства субстратов инсулиновых рецепторов (IRS-1‒4). Наиболее важная роль принадлежит белку IRS-1, который может быть фосфорилирован по остатку серина/треонина, посредством чего становится возможной регуляция эффективности передачи сигнала клеткам при связывании рецепторов с инсулином.

Что характерно, при инсулинорезистентности имеет место многократное фосфорилирование IRS-1 по сериновым остаткам (данное явление присутствует и в клетках скелетной мускулатуры), что экспериментально подтверждено при исследовании клеток скелетной мускулатуры, взятых у людей с диагностированным СД2 и ожирением, и клеток, полученных из проб от здоровых людей с ИМТ в пределах нормы. Кроме того, гиперфосфорилирование IRS-1 и сопряжённое с этим ингибирование влияния инсулина на клетки-мишени были подтверждены как in vitro, так и на моделях животных.

Если же фосфорилирование IRS-1 осуществляется по остаткам тирозина, то происходит формирование участков для связывания с белками, имеющими (SH)2-домены (src-homology – домены, гомологичные одной из функциональных областей белка src), которые, связываясь в образующихся участках с IRS-1, активируются.

Среди таких белков можно выделить GRB2 (Growth Factor Receptor bound 2), протеинтирозинфосфатазу SHP-2, а также фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K). PI3K обладает липидкиназной активностью и катализирует фосфорилирование мембранных фосфатидилинозитолов, как например, фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2) до фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3).

PI3К имеют в своем составе каталитические субъединицы, ассоциированные с регуляторными, и отсутствие или изменение экспрессии определённых типов белков, составляющих каталитические субъединицы PI3K, может приводить к выпадению процесса фосфорилирования PIP2 до PIP3 и являться причиной некоторой интолерантности к глюкозе и гиперинсулинемии натощак. Полная инактивация PI3K (например, вортманнином) ведёт к прекращению инсулинзависимой активации, обычно вовлекаемой в процесс сигнальной передачи протеинкиназы В (РКВ).

Почему так важна активация инозитолсодержащих спиртов плазматической мембраны клетки? Фосфорилируя фосфоинозитиды, PI3K обеспечивает образование участков для связывания с РН-доменами (РН – pleckstrin homology). Задействованные в передаче сигналов от инсулина белки с такими доменами (например, РКВ, фосфоинозитолзависимая протеинкиназа – PDK1) также поддаются регуляции за счёт избирательного фосфорилирования.

Например, РКВ имеет два участка, по которым может происходить фосфорилирование; один из них – остаток треонина – располагается в пределах активационной борозды киназного домена и может быть фосфорилирован PDK1.

Полная активация РКВ достигается фосфорилированием по второму участку (остатку серина), которое, возможно, происходит по механизму аутофосфорилирования, но также в качестве основного претендента на роль активатора рассматривается комплекс mTOR 2. Таким образом, на уровне РКВ происходит основное переключение инсулинопосредованного сигнала, а фосфорилирование киназы по остатку серина ответственно за реализацию эффектов инсулина.

Важно отметить и возможную зависимость перемещения транспортера GLUT4 от активности РКВ. AS160 (субстрат протеинкиназы Akt), связывающийся после инсулинзависимого РКВ-опосредованного фосфорилирования, вносит вклад в транслокацию GLUT4: связывание с AS160 приводит к ингибированию активирующего Rab-GTPазы белка, вследствие чего происходит смещение равновесия в сторону активных Rab-белков, сопряжённых с GTP. Данные белки затем встраиваются в везикулы, транспортирующие GLUT4 к мембране.

Кроме обмена глюкозы инсулин опосредует и другие внутриклеточные процессы в клетках скелетных мышц – синтез белка, образование гликогена, транскрипция различных генов. Среди факторов транскрипции, на которые оказывает влияние РКВ, хотелось бы отметить белки большого семейства FoxO. Путём инсулин/РКВ-опосредованного фосфорилирования FoxO экспортируются из клеточного ядра (связываясь с белками 14-3-3), а значит, теряют свою функциональную активность как факторов транскрипции, и их судьба завершается в протеасомах, чему закономерно предшествует убиквитинилирование.

Белок FoxO1 ответственен за переключение между реализацией глюкозы и липидов и при низкой концентрации глюкозы в плазме крови воздействует на три белка: инактивирует пируватдегидрогеназу, останавливая окисление глюкозы, также FoxO1 контролирует активацию как липопротеинлипазы, так и транслоказы жирных кислот CD36, которая гидролизует триглицериды плазмы до жирных кислот и отвечает за их поглощение скелетными мышцами.

Но кроме того, активация белков FoxO может быть причиной атрофии мышц и нарушения пролиферации клеток жировой ткани, что ведёт к нарушению адекватной восприимчивости данных тканей к инсулину. А потому повышенная экспрессия и активность белков FoxO, наблюдаемая в клетках скелетных мышц у пациентов с СД2, только подкрепляет инсулинорезистентность.

Чтобы понять, какие метаболические нарушения в скелетной мускулатуре влечёт за собой развивающаяся при СД2 инсулинорезистентность, вспомним, что в зависимости от энергетических потребностей глюкоза, претерпевая биохимические превращения в ходе гликолиза, цикла трикарбоновых кислот и митохондриальной дыхательной цепи, даёт возможность получить на выходе АТФ, либо может пойти по пути гликогеногенеза, запасаясь в итоге в виде гликогена, либо может быть утилизирована в гексозаминовом/пентозофосфатном пути. Для кратковременной мышечной работы в цитоплазме всегда присутствует АТФ.

Если энергетический запрос повышается (например, при тяжёлой физической нагрузке), то креатинкиназа превращает креатинфосфат в креатин и АТФ, поскольку сами по себе молекулы АТФ не могут быть запасены мышечной тканью. В дальнейшем в аэробных условиях образование АТФ происходит в цитоплазме в процессе гликолиза, а также в ЦТК и в результате окислительного фосфорилирования в митохондриях.

Если же кислорода недостаточно, то АТФ синтезируется только в ходе гликолиза, конечным продуктом которого будет лактат, транспортируемый в печень, используемый там для продукции глюкозы посредством глюконеогенеза, которая затем снова может быть поглощена мышцами (цикл Кори).

В мышечные клетки глюкоза попадает с помощью GLUT4, пассивно, по градиенту концентрации и в несколько этапов гликолиза превращается в пируват: 1) превращение до фруктозо-1,6-бисфосфата (последовательное фосфорилирование с затратой энергии); 2) расщепление фруктозо-1,6-бисфосфата альдолазой, в результате чего одним из продуктов реакции является глицеральдегид-3-фосфат (GAP), а другим – дигидроксиацетонфосфат (изомеризуется до GAP с помощью триозофосфатизомеразы); 3) напоследок происходит катализируемое GAP-дегидрогеназой (GAPDH) превращение GAP в 1,3-бисфосфоглицерат.

Образующийся метаболит под влиянием фосфоглицераткиназы становится 3-фосфоглицератом, при этом образуется АТФ. И, наконец, с помощью фосфоглицератмутазы, бета-енолазы и пируваткиназы происходит образование пирувата (при этом также образуется АТФ), который подвергается окислительному декарбоксилированию, осуществляемому ферментами пируват-дегидрогеназного комплекса.

В результате данного биохимического превращения образуется ацетил-КоА, который вступает в ЦТК, взаимодействуя с оксалоацетатом, формируя цитрат и КоА. Превращения цикла Кребса (изоцитрат, альфа-кетоглутарат, сукцинат, фумарат) становятся источником переносчиков электронов (NADH, FADH2, GTP), необходимых для реализации ЦПЭ. При инсулинорезистентности интенсивность гликолиза, вероятно, снижается (хотя на этот счёт имеются противоречивые данные).

Также при инсулинорезистентности имеет место дерегуляция метаболизма жирных кислот в мышечных клетках, что связано с внутриклеточной аккумуляцией липидов, что обусловлено изменением структуры митохондрий и снижением их окислительной мощности. Аккумуляция липидов негативно сказывается на сигнальном каскаде инсулина, что выражается, в частности, активацией протеинкиназы С.

Однако важно подчеркнуть, что не только аккумуляция липидов сама по себе способствует инсулинорезистентности, нет, основным моментом тут будет являться скорее снижение окислительной мощности митохондрий, поскольку повышенное содержание липидов в клетках скелетных мышц наблюдается и у тренированных атлетов, мышечная ткань которых отлично откликается на инсулин.

В конце хотелось бы обратиться к тому, как описанные молекулярные и метаболические изменения клеток скелетных мышц отражаются на физической активности пациентов с СД2, и наоборот, какое влияние физические нагрузки оказывают на этих людей.

Физическая активность относится к немаловажным моментам как профилактики, так и немедикаментозной терапии СД2. Благодаря регулярным физическим нагрузкам улучшается не только гликемический контроль, но и снижается риск сердечно-сосудистых осложнений.

Физическое напряжение мышечных волокон усиливает трансмембранный транспорт глюкозы вследствие стимуляции перемещения GLUT4 из внутриклеточных компартментов в цитоплазматическую мембрану, как было описано в начале поста. Таким образом, физические нагрузки помогают снизить концентрацию сахара в крови вне зависимости от регуляции поглощения глюкозы через инсулиновые рецепторы. Продолжительная повторяющаяся мышечная работа (например, силовые тренировки или тренировки на выносливость) может закрепить данный процесс.

Но стоит понимать, что положительный эффект после тренировки сохраняется от силы несколько дней, а потому для действительно эффективного корректирования метаболических нарушений необходимо планировать тренировки минимум в режиме 3 раза в неделю, то есть спорт должен стать неотъемлемой частью жизни пациента.

Первоначальная интенсивность тренировок рекомендована с контролем ЧСС (50‒60% от максимума), нагрузки преимущественно аэробные (ходьба, плавание, гимнастика, езда на велосипеде). Большая эффективность отмечена в отношении интервального тренинга со сменой аэробных и анаэробных нагрузок.

Безусловно, основная проблема реализации подобной программы заключается в возрасте пациентов, ведь большинству людей с диагнозом СД2 около 60 лет, и они нередко имеют множество сопутствующих заболеваний, ограничивающих их физическую активность.

Данная статья была опубликована на сайте «Medach», 29.05.2018.

Источники:

  1. Cristinel P. Mîinea, Hiroyuki Sano, Susan Kane et al.: AS160, the Akt substrate regulating GLUT4 translocation, has a functional Rab GTPase-activating protein domain, Biochem J, 2005
  2. König D., Deibert P., Dickhuth H.H., Berg A. Krafttraining bei Diabetes mellitus Typ 2, Deutsche Zeitschrift für Sportmedizin, 2011
  3. K. Esefeld, P. Zimmer, M. Stumvoll, M. Halle Diabetes, Sport und Bewegung, Diabetologie, 2016
  4. Andreas M. Nieß, Ansgar Thiel Körperliche Aktivität und Sport bei Typ-2-Diabetes, Diabetologie, 2017
Поделиться
Отправить
Опубликовал Артем Волков

Авторизация

Авторизовавшись, вы сможете задать интересующий вас вопрос или приобрести товары в интернет–магазине.