1. Главная /
  2. Здоровье /
  3. Безопасность приема витамина D: риски передозировки

Безопасность приема витамина D: риски передозировки

Здоровье | 24 мая 2019

Источник: https://hiv.plus/academy/living-with-hiv/vitamin-D-OD.

Часть I

ВИЧ-инфекция и антиретровирусная терапия (АРВТ) могут создавать уникальные факторы риска недостаточности витамина D, включая изменения метаболизма витамина D в присутствии АРBТ. Низкий уровень метаболитов витамина D (25(OH)D менее 30 нг/мл) давно и хорошо документирован у людей с ВИЧ-инфекцией.

Вместе с тем люди с ВИЧ-инфекцией не могут обычно себе позволить достаточный уровень инсоляции даже там, где такая возможность у них есть, например, из-за бытующего мнения о рисках иммуносупрессивного влияния УФ-излучения, активации репликации ВИЧ, рисков фотоканцерогенеза. Хотя более поздние исследования не показали связи загара на солнце или в солярии с рисками прогрессии СПИДа или значимого влияния на иммунный статус, определенная доля правды тут есть. Существует консенсус в отношении того, что ультрафиолетовое излучение несет, например, риски реактивации герпес-вирусов, что в итоге повышает риски саркомы Капоши, также есть заслуживающие внимания данные о рисках других видов рака кожи, связанные с инсоляцией, и повышении таковых рисков при ВИЧ-инфекции. Так или иначе – с солнцем при ВИЧ-инфекции все крайне неоднозначно. Впрочем, по естественным географическим причинам проблема многих регионов Российской Федерации больше в том, что инсоляции в любом случае скорее мало, а чаще – неудовлетворительно мало.

Не будем углубляться в тему дефицита витамина D и связанных с этим рисков – это требует отдельного большого анализа, отметим, что сегодня существует относительный консенсус о том, что что уровень 25(OH)D менее 20 нг/мл является дефицитом, уровень ниже 30 нг/мл является субоптимальным, а общепризнанная рекомендация Endocrine Society – поддержание уровня 40-60 нг/мл. Таким образом, добавки витамина D3 являются практически обязательной опцией для очень многих людей с ВИЧ-инфекцией, а учитывая наличие при ВИЧ-инфекции и на фоне АРВ-терапии факторов дефицита, рекомендуемые дозы витамина D для людей с ВИЧ будут несколько выше.

В отчете Institute of Medicine (IOM) 2011 года сформулирован верхний предел суточного потребления витамина D здоровыми взрослыми на уровне 4000 МЕ/сутки. Токсические эффекты, ожидаемые при превышении уровня 150 нг/мл 25(OH)D, не рассматриваются как возможные при применении доз до 10000 МЕ/сутки. В данном же отчете IOM были отмечены риски некоторых неблагоприятных эффектов, предполагаемые при сывороточной концентрации уже в диапазоне от 50 нг/мл, что было весьма противоречиво. Однако, последующая ревизия данных выявила ошибку в методологии расчетов, и в исследовании 2017 года (Durazo-Arvizu и др.) было показано, что нет никаких дополнительных рисков при концентрации 25(OH)D в диапазоне 40–100 нмоль/л.

Передозировка витамином D возможна, но является очень редким явлением из-за чрезвычайно широкого терапевтического диапазона витамина, и обычно она связана с применением мегадоз витамина D3 (кумулятивная доза 1,5-2 миллиона и более МЕ в месяц, как правило, на протяжении нескольких месяцев). Основные симптомы передозировки: спутанность и угнетение сознания, выраженная психомоторная заторможенность, периодическая рвота, боли в животе, полиурия, полидипсия, обезвоживание. Токсический порог концентрации 25(OH)D определен на уровне 150 нг/мл (375 нмоль/л). Средняя доза витамина D, приводящая к смерти, составляет 21 мг/кг (8,4 миллиона МЕ/кг).

Клиницистам следует помнить, что у гиперкальциемического пациента гиперфосфатемия предполагает интоксикацию витамином D (VDT), тогда как гипофосфатемия предполагает скорее первичный гиперпаратиреоз. Последнее дополнительно характеризуется повышенной активностью паратиреоидного гормона и повышенной концентрацией 1,25 (ОН)2D, но нормальной концентрацией 25(ОН)D.

Витамин D хорошо кумулируется в жировой ткани, что позволяет его принимать в бо́льших дозах периодически, вместо меньших доз при ежедневном режиме. Однако эта же особенность в условиях передозировки может приводить к весьма длительным симптомам передозировки, если таковая произошла – гиперкальциемия из-за передозировки витамина D теоретически может длиться до 18 месяцев после прекращения приема витамина D.

Часть II

Есть ли сегодня вопросы к безопасности добавок витамина D при приеме в дозах, не выходящих за рекомендованные для профилактики или терапии дефицита витамина D?

Если отбросить довольно очевидные ситуации с передозировками, связанными с мегадозами витамина D, на сегодня нам известно лишь об одном аспекте безопасности, который следует рассмотреть подробно, а именно: о рисках развития нефролитиаза (образования камней в почках) на фоне приема добавок витамина D.

Риск развития нефролитиаза в России был велик и остается относительно высоким, в первую очередь из-за низкого и чрезвычайно низкого качества воды – этот фактор риска справедлив для всех и каждого. Образованию камней в почках часто способствует гиперкальциурия (повышенное содержание кальция в моче), у которой есть масса собственных причин. Одной из редких причин является активный метаболит витамина D – кальцитриол, который увеличивает усвоение кальция в пищеварительной системе. В свою очередь экскреция кальция с мочой напрямую связана с усвоением пищеварительного кальция, что означает, что метаболиты витамина D теоретически могут усиливать кальциурию и способствовать образованию некоторых видов мочевых камней.

Сразу определим то, что риски нефролитиаза в разрезе уровня 25(OH)D или кальцитриола касаются узкой, имеющей некоторые исходные особенности и предрасположенность, группы людей.

Большой мета-анализ накопленных данных был опубликован исследователями из Новой Зеландии в 2016 году. Анализ данных 48 исследований, которые охватывали почти 20000 человек показал, что:

  1. добавки витамина D в некоторых случаях приводят к повышению уровня кальция в моче и плазме, то есть, возможно, формируют определенный риск камнеобразования в почках;
  2. в больших исследованиях связь добавок витамина D с риском возникновения камней в почках не была установлена.

Риски гиперкальциемии и гиперкальциурии при применении витамина D по результатам мета-анализа были сопоставимы: отношение рисков 1,54 (95% ДИ: 1,09-2,18; Р = 0,01) и 1,64 (95% ДИ: 1,06, 2,53; Р = 0,03) соответственно. Однако связи длительности приема, дозировок и уровня 25(OH)D на риски образования камней пока не обнаружили.

Казалось бы, можно закрывать вопрос? Почти, мы понимаем, что в среднем случае никаких проблем не будет. Но нет ли сведений о каких-то более редких случаях, которые в больших данных могли «потеряться»? Два французских исследователя в 2018 году опубликовали обзор, в котором попытались глубже рассмотреть данную проблему. Их выводы звучат так: «Появляется все больше доказательств того, что прием холекальциферола, или высокий уровень 25(OH)D в плазме могут увеличить экскрецию кальция с мочой, вызывая образование камней в почках у предрасположенных людей или определенных групп пациентов.»

Можем ли мы как-то выявить тех самых предрасположенных людей, желательно заранее? Авторы приводят данные о том, что, по всей видимости, проблема у тех самых предрасположенных людей связана с особенностями дальнейшего обмена одной из форм витамина D – 1,25(OH)2 D3 (он же 1,25-дигидроксихолекальциферол), и/или особенностями чувствительности специфических рецепторов.

Так или иначе, есть основания полагать, что некоторые кальциевые камнеобразователи имеют более высокие уровни кальцитриола. Кишечная абсорбция кальция для пути параклеточной абсорбции зависит от внутрипросветной концентрации кальция, этот механизм будет у всех примерно одинаковым. Однако трансцеллюлярная абсорбция кальция опосредуется 1,25-дигидроксивитамином D или тем самым кальцитриолом.

Один из возможных сценариев повышения уровня кальцитриола – наличие мутации SLC34A1, затрагивающей переносчик фосфата NPT2a. Распространенность данной мутации в некоторых странах ЕС составляет примерно 1:33000. Низкий уровень фосфатов стимулирует выработку кальцитриола в проксимальных канальцах почек. Другой сценарий – повышенный уровень кальцитриола вызывает избыточное потребление белка, и связанная с этим клубочковая гиперфильтрация. Третий – у детей описана мутация фермента CYP24A1, который ответственный за деградацию кальцитриола. Наверняка есть и иные сценарии, а также их комбинации.

Вместе с тем, известно, что некоторые люди, страдающие абсорбционной гиперкальциурией и камнями в почках, имеют нормальные уровни сывороточного кальцитриола. Есть предположения, что у таких людей проблема в том, что они более чувствительны к витамину D или его метаболитам. Были найдены и связи с определенной генетикой – полиморфизм гена VDR, кодирующего рецептор витамина D.

Может ли какой-то человек иметь одновременно проблемы с обменом кальцитриола и особую чувствительность рецепторов витамина D? Наверняка при большом числе наблюдений можно найти и таких людей.

Итак, мы вряд ли понимаем, какие исходные факторы, а скорее их сочетание, могут обуславливать риски образования камней в почках при приеме витамина D. Очевидно, что у подавляющего большинства людей практически при любом режиме приема витамина D3, в том числе при уровнях, значительно превышающих оптимальное значение, риски формирования нефролитиаза никак не изменятся.

Эффективной скрининговой методики не существует, ее лишь предстоит разработать на основании тех исследований, которые еще предстоит провести в данной области. Нет и понимания того, где провести «красные линии». Тем не менее можно утверждать, что людям с повышенным уровнем кальция в плазме крови следует с осторожностью отнестись к приему любых доз витамина D3, а также осуществить под руководством врача индивидуальный мониторинг безопасности приема D3.

Исследование уровня 1,25-OH2 D3 (кальцитриола), так же, как и исследование уровня 25-OH D3 (гидроксихолекальциферола), является относительно дорогостоящим тестом. При наличии возможности, следует осуществлять контроль не только достижения целевых значений уровня 25(OH)D, но и оценить уровень 1,25-OH2 D3 спустя некоторое время после начала регулярного приема витамина D3.

Методология диагностики гиперкальциурии не стандартизирована. Применяется исследование уровня кальция в суточной моче, но данный метод не очень подходит для скрининговых исследований.

Нормальный диапазон уровня кальция в крови составляет 2,1–2,6 ммоль/л (8,8–10,7 мг/дл , 4,3–5,2 мг-экв/л ). Превышение уровня в 2,6 ммоль/л трактуется как гиперкальциемия. Учитывая невысокую стоимость данного теста, его проведение можно определенно рекомендовать перед началом приема витамина D, а также контроль данного параметра в первые месяцы приема витамина D3.

Источники:

  1. Haug CJ, Aukrust P, Haug E. и др. Severe deficiency of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in human immunodeficiency virus infection: association with immunological hyperactivity and only minor changes in calcium homeostasis. J Clin Endocrinol Metab. 1998 Nov;83(11):3832-8. PMID: 9814454.
  2. Chowdry AM, Azad H, Najar MS, Mir I. Acute kidney injury due to overcorrection of hypovitaminosis D: A tertiary center experience in the Kashmir Valley of India. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2017 Nov-Dec;28(6):1321-1329. PMID: 29265043.
  3. Dorman DC. Toxicology of selected pesticides, drugs, and chemicals. Anticoagulant, cholecalciferol, and bromethalin-based rodenticides. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1990 Mar;20(2):339-52. PMID: 2156370.
  4. Marcinowska-Suchowierska E, Kupisz-Urbańska M, Łukaszkiewicz J, Płudowski P3, Jones G4. Vitamin D Toxicity-A Clinical Perspective. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Sep 20;9:550. PMID: 30294301.
  5. Villamor E. A potential role for vitamin D on HIV infection? Nutr Rev. 2006 May;64(5 Pt 1):226-33. PMID: 16770943.
  6. Haug C, Müller F, Aukrust P, Frøland SS. Subnormal serum concentration of 1,25-vitamin D in human immunodeficiency virus infection: correlation with degree of immune deficiency and survival. J Infect Dis. 1994 Apr;169(4):889-93. PMID: 7907645.
  7. Lake JE, Adams JS. Vitamin D in HIV-Infected Patients. Curr HIV/AIDS Rep. 2011 Sep;8(3):133-41. PMID: 21647555.
  8. Stein EM, Yin MT, McMahon DJ и др. Vitamin D deficiency in HIV-infected postmenopausal Hispanic and African-American women. Osteoporos Int. 2011 Feb;22(2):477-87. PMID: 20585939.
  9. Adams JS, Hewison M. Update in vitamin D. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Feb;95(2):471-8. PMID: 20133466.
  10. Flegg PJ. Potential risks of ultraviolet radiation in HIV infection. Int J STD AIDS. 1990 Jan;1(1):46-8. PMID: 2099198.
  11. Saah AJ, Horn TD, Hoover DR. и др. Solar ultraviolet radiation exposure does not appear to exacerbate HIV infection in homosexual men. The Multicenter AIDS Cohort Study. AIDS. 1997 Nov 15;11(14):1773-8. PMID: 9386813.
  12. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA. И др. Guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency and insufficiency revisited. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Apr;97(4):1153-8. PMID: 22442274.
  13. IOM (Institute of Medicine) Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC: National Academies Press; (2011) p. 1–1115. nationalacademies.org.
  14. Durazo-Arvizu RA, Dawson-Hughes B, Kramer H, Cao G, Merkel J, Coates PM, Sempos CT. The Reverse J-Shaped Association Between Serum Total 25-Hydroxyvitamin D Concentration and All-Cause Mortality: The Impact of Assay Standardization. Am J Epidemiol. 2017 Apr 15;185(8):720-726. PMID: 28338905.
  15. Worcester EM, Coe FL. Nephrolithiasis. Prim Care. 2008 Jun;35(2):369-91, vii. PMID: 18486720.
  16. Pronicka E, Ciara E, Halat P, Janiec A. и др. Biallelic mutations in CYP24A1 or SLC34A1 as a cause of infantile idiopathic hypercalcemia (IIH) with vitamin D hypersensitivity: molecular study of 11 historical IIH cases. J Appl Genet. 2017 Aug;58(3):349-353. PMID: 28470390.
  17. Malihi Z, Wu Z, Stewart AW, Lawes CM, Scragg R. Hypercalcemia, hypercalciuria, and kidney stones in long-term studies of vitamin D supplementation: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2016 Oct;104(4):1039-1051. PMID: 27604776.
  18. Letavernier E, Daudon M. Vitamin D, Hypercalciuria and Kidney Stones. Nutrients. 2018 Mar 17;10(3). PMID: 29562593.